Госстандарт РК производство лекарственных средств надлежащая производственная практика.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НАДЛЕЖАЩАЯ ПРОИЗВОДСТВЕННАЯ ПРАКТИКА.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ
СТ РК 1617-2006
Издание официальное
Комитет по техническому регулированию и метрологии
Министерства индустрии и торговли Республики Казахстан
(Госстандарт)
Астана

Предисловие

1. РАЗРАБОТАН Республиканским государственным предприятием «Национальный центр экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» Министерства здравоохранения Республики Казахстан

2. ВНЕСЕН Комитетом фармации Министерства здравоохранения Республики Казахстан

3. УТВЕРЖДЕН И ВВЕДЕН В ДЕЙСТВИЕ приказом Председателя Комитета по техническому регулированию и метрологии Министерства индустрии и торговли Республики Казахстан №575.
В настоящем стандарте учтены основные нормативные положения следующих международных документов: Правила производства лекарственных средств (GMP) Европейского Союза (GMP ЕС) 4 пересмотренное издание, Надлежащая производственная практика фармацевтических препаратов ВОЗ (официальный перевод на русский язык Good manufacturing practices for pharmaceutical products (Who Technical Report Series, №823, Проект для составления национальных руководств стран СНГ «Надлежащая производственная практика фармацевтических препаратов», Директива 2001/83/ЕС «Правила руководства по GMP о независимом контроле качества и Уполномоченном лице»

4. В настоящем стандарте реализованы нормы законов Республики Казахстан «О лекарственных средствах», «О техническом регулировании», «О языках в Республике Казахстан», «О системе здравоохранения», «Об охране здоровья граждан»

5. СРОК ПЕРВОЙ ПРОВЕРКИ 2011 год
ПЕРИОДИЧНОСТЬ ПРОВЕРКИ 5 лет
6. ВВЕДЕН ВПЕРВЫЕ

Настоящий стандарт не может быть полностью или частично воспроизведен, тиражирован и распространен в качестве официального издания без разрешения Комитета по техническому регулированию и метрологии Министерства индустрии и торговли Республики Казахстан


Введение

Государственный стандарт Республики Казахстан «Производство лекарственных средств Надлежащая производственная практика. Основные положения» является общим руководством, устанавливающим требования к организации производства, производственного процесса и проведения контроля при производстве лекарственных средств. В настоящий стандарт включены практические требования по современной организации производства лекарственных средств.
В Республике Казахстан стандарт «Надлежащая производственная практика» (GMP) вводится впервые, с учетом действующих правил GMP стран Европейского Союза (European Community), рекомендаций Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), стандартов и нормативных правовых актов Республики Казахстан.
Надлежащая производственная практика является частью системы обеспечения качества, которая гарантирует, что продукция постоянно производится и контролируется по стандартам качества, соответствующим ее (продукции) предназначению, а также в соответствии с требованиями регистрационного досье или спецификации на эту продукцию. Обеспечение качества - это широкая концепция, охватывающая все параметры, которые по отдельности или совместно влияют на качество продукции. Это результат всех мероприятий, направленных на достижение заданного уровня качества лекарственных средств. Надлежащая производственная практика является частью Системы обеспечения качества, гарантирующей, что продукция неизменно производится и контролируется в соответствии с требованиями регистрационного досье (product specification).
Надлежащая производственная практика имеет отношение, как к производству, так и к контролю качества при производстве лекарственных средств.
Требования Государственного стандарта «Надлежащая производственная практика» распространяются на все предприятия, осуществляющие производство лекарственных средств, независимо от их ведомственной подчиненности, юридического статуса и форм собственности, а также на организации, осуществляющие экспертизу технологической документации на лекарственные средства, включая медицинские иммунобиологические препараты.
Основные принципы обеспечения системы качества, и контроля качества в сфере производства лекарственных средств взаимосвязаны. Государственный стандарт «Надлежащая производственная практика» представляет собой свод правил по организации системы качества при производстве лекарственных средств (лекарственных препаратов, лекарственных субстанций) и контроля качества в процессе производства.
Соблюдение требований Государственного стандарта «Надлежащая производственная практика» должно обеспечить производство различных видов готовых лекарственных препаратов на современном уровне и таким образом гарантировать надлежащее качество готовой продукции.
Приложения настоящего стандарта (А-П) являются обязательными при производстве соответствующих видов лекарственных средств.

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ СТАНДАРТ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН

Дата введения 2008.01.01

1 Область применения

Настоящий стандарт устанавливает основные положения к производству и контролю качества лекарственных средств, а также специальные требования к производству отдельных видов лекарственных средств (приложения А - Р).
Настоящий стандарт распространяется на производство всех видов лекарственных средств.
Настоящий стандарт не распространяется на обеспечение промышленной безопасности, пожарной безопасности, взрывобезопасности, химической безопасности и безопасности других видов при производстве лекарственных средств, требования к которым приведены в других нормативных документах.

2 Нормативные ссылки

В настоящем стандарте использованы ссылки на следующие нормативные документы:
СТ РК 2.0-2005 Государственная система обеспечения единства измерений Республики Казахстан. Основные положения
СТ РК 2.4-2000 Государственная система обеспечения единства измерений Республики Казахстан Поверка средств измерений. Организация и порядок проведения
СТ РК 2.18-2003 - Государственная система обеспечения единства измерений Республики Казахстан. Методики выполнения измерений. Порядок разработки, метрологической аттестации, регистрации и применения

Издание официальное
СТ РК 2.21-2001 Государственная система обеспечения единства измерений Республики Казахстан. Порядок проведения испытаний и утверждения типа средств измерений
СТ РК 2.30-2001 Государственная система обеспечения единства измерений Республики Казахстан Порядок проведения метрологической аттестации средств измерений
СТ РК 3.17-2000 Государственная система сертификации Республики Казахстан. Порядок сертификации лекарственных средств
ГОСТ 8.087-2000 ГСИ. Установки дозиметрические рентгеновские и гамма излучений эталонные. Методика поверки по мощности экспозиционной дозы и по мощности кермы в воздухе
ГОСТ 12.0.004-90 Система стандартов безопасности труда. Организация обучения безопасности труда. Общие положения.
ГОСТ 12916-89 01.07.1990 Транспортирование радиоактивных веществ. Термины и определения
ГОСТ ИСО 14644-1-2002 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 1. Классификация чистоты воздуха».
ГОСТ 17527-2003 Упаковка Термины и определения
ГОСТ 23255-78 01.07.79 Средства индивидуальной защиты от радиоактивных веществ. Термины и определения
ГОСТ 27451-8701.01.89 Средства измерений ионизирующих излучений. Общие технические условия
ГОСТ 28471-90 01.07.91 Продукция микробиологическая. Упаковка, маркировка, транспортирование и хранение.
РМГ 51-2002 ГСИ. Документы на методики поверки средств измерений.

3 Термины и определения

В настоящем стандарте приведены следующие термины с соответствующими определениями, используемые для целей применения данного стандарта.
3.1 Анализ рисков (risk analysis): Метод оценки и описания критических параметров при функционировании оборудования или процесса.
3.2 Баланс (выход продукции) (reconciliation): Сравнение теоретически ожидаемого и фактического объемов произведенной или использованной продукции при нормальных отклонениях.
3.3 Баллон (cylinder): Контейнер для хранения газа при высоком давлении.
3.4 Банки клеток (cell bank):
Система банков клеток (cell bank system): Система, при которой последовательные серии продукции производятся из клеточных культур, принадлежащих к одному главному банку клеток (полностью характеризуемому идентичностью и отсутствием загрязнений).
Главный банк клеток (master cell bank): Клеточная культура (полностью охарактеризованная), распределенная по контейнерам в результате единственной операции, обработанная для обеспечения полной однородности и сохраняемая в условиях, обеспечивающих стабильность.
Рабочий банк клеток (working cell bank): Клеточная культура, полученная из главного банка клеток и используемая для подготовки производственных клеточных культур.
3.5 Банк посевных культур (Seed lot):
Система банков посевных культур (Seed lot system): Система, согласно которой годные серии продукта производятся из одного главного банка посевных культур при определенном количестве пересевов (пассажей).
Главный банк посевных культур (Master seed lot): Культура микроорганизмов, распределенная по контейнерам из одного нерасфасованного продукта в результате единственной операции таким образом, чтобы обеспечивались однородность и стабильность и предупреждалась контаминация.
Рабочий банк посевных культур (Working seed lot): Культура микроорганизмов, полученная из главного банка посевных культур и соответствующая своему назначению в производстве.
3.6 Биологические агенты (biological agents): Микроорганизмы, включая полученные методами генной инженерии, клеточные культуры и эндопаразиты, патогенные или не патогенные.
3.7 Валидация (validation): Валидация документированное подтверждение соответствия оборудования, условий производства, технологического процесса, качества полупродукта и готового продукта действующим регламентам и/или требованиям нормативной документации.
3.8 Валидация процесса (process validation): Документированное подтверждение того, что процесс, выполняемый в рамках установленных параметров, может осуществляться эффективно и с воспроизводимыми результатами и производит лекарственное средство, соответствующее установленным требованиям спецификаций и характеристикам качества.
3.9 Внутрипроизводственный контроль (технологический, межоперационный) (in process control): Проверки, выполняемые в ходе производства с целью контроля и, в случае необходимости, корректировки параметров технологического процесса для того, чтобы продукция соответствовала требованиям спецификации. Контроль за состоянием окружающей среды или оборудования также рассматривается как элемент межоперационного контроля.
3.10 Возврат (return): Возврат лекарственного средства, которое может иметь или может не иметь дефектов качества, его производителю или поставщику.
3.11 Воздушный шлюз (air-lock): Ограниченное пространство с двумя и более дверями, расположенное между двумя или более помещениями, например, с различными классами чистоты, предназначенное для контроля потока воздуха между помещениями при входе в них и используется для перемещения людей и материалов.
3.12 Вспомогательные вещества (process aids): Вещества органической или неорганической природы, необходимые для получения заданных свойств лекарственных форм в процессе их производства и изготовления.
3.13 Вторичная изоляция: Система изоляции, препятствующая проникновению биологических агентов во внешнюю окружающую среду или в другие производственные зоны (включает использование помещений со специальными устройствами подготовки воздуха, воздушных шлюзов и/или стерилизаторов для перемещения материалов наружу и обеспечения безопасности технологических операций).
3.14 Выпуск по параметрам (parametric release): Система выпуска, которая, базируясь на информации, собранной в процессе производства, и на основании соответствия конкретными требованиями GMP в части, касающейся выпуска по параметрам, предоставляет гарантии того, что эта продукция обладает требуемым качеством.
3.15 Готовая продукция (finished product): Фармацевтическая продукция, прошедшая все этапы технологического процесса, включая окончательную упаковку.
3.16 Досье на лекарственное средство (product specification file): Комплект документов, содержащих всю информацию, необходимую для составления подробных письменных инструкций по изготовлению, упаковке, контролю качества, выдаче разрешения на реализацию серии и доставке.
3.17 Заказ (order): Указание на приготовление, упаковку и/или доставку определенного количества единиц лекарственного средства.
3.18 Изолированная зона (contained area): Зона, построенная и эксплуатируемая (а также оборудованная соответствующими фильтрами и устройствами подготовки воздуха) таким образом, чтобы предотвратить контаминацию внешней окружающей среды биологическими агентами, присутствующими внутри зоны.
3.19 Изоляция (containment): Действия по ограничению распространения биологического агента или другого вещества в пределах определенного пространства.
3.20 Имитирующий продукт (simulated product): Материал, который близок по своим физическим и, по возможности, химическим характеристикам (например, вязкость, размер частиц, рН и пр.), продукту, к которому относится валидация. Во многих случаях эти характеристики могут быть серией плацебо (продукта не содержащего активного ингредиента).
3.21 Инструкции (методики) (procedures): Описание по выполнению производимых операций, мер предосторожности и выполняемых действий, прямо или косвенно относящихся к производству лекарственных средств.
3.22 Инфицированность (infected): Состояние зараженности чужеродными биологическими агентами и вытекающая отсюда способность к распространению инфекции.
3.23 Исследователь (investigator): Лицо, ответственное за практическое проведение клинического исследования, а также за здоровье и физическое состояние лиц, на которых производится данное исследование.
3.24 Исходные материалы (starting material): Любое вещество (сырье, промежуточный продукт или лекарственная субстанция), кроме упаковочных материалов, используемое для производства лекарственных средств.
3.25 Калибровка (calibration): Совокупность операций, устанавливающих соотношение между значением величины, полученным с помощью данного средства измерений, и соответствующим значением величины, определенным с помощью эталона с целью определения действительных значений метрологических характеристик средства измерений и (или) пригодности к применению средства измерений, не подлежащего государственному метрологическому надзору.
3.26 Карантин (quarantine): Статус исходных или упаковочных материалов, промежуточных, нерасфасованных или готовых продуктов, изолированных физически или иным образом, до тех пор, пока не будет вынесено решение об их выпуске в реализацию, отбраковке или переработке.
3.27 Квалификация (qualification): Установление характеристик оборудования, относящихся к вы¬полнению конкретной функции или функций, и определение точ¬ных пределов или ограничений для этих характеристик.
3.28 Квалификация монтажа (installation qualification (IQ): Документированное подтверждение того, что технические средства, системы и оборудование, смонтированные или модифицированные, (такое, как машины, измерительные приборы), используемые в производственном процессе, должным образом ото¬браны, правильно установлены и работают в соответствии с установ¬ленными спецификациями, соответствуют утвержденному проекту и рекомендациям производителя.
3.29 Квалификация проекта (design qualification): Документированное подтверждение пригодности предлагаемого проекта технических средств, систем и оборудования для их предполагаемого использования.
3.30 Квалификация функционирования (operational qualification - OQ): Документированное подтверждение того, что технические средства, системы и оборудование, смонтированные или модифицированные, функционируют должным образом на всем протяжении заданных рабочих диапазонов.
3.31 Квалификация эксплуатационных качеств (performance qualification): Документированное подтверждение того, что технические сред¬ства, системы и оборудование при совместном использовании мо¬гут функционировать эффективно и с воспроизводимыми результа¬тами на основе утвержденного метода ведения процесса и специфи¬кации на продукцию.
3.32 Клиническое исследование (clinical trial): Исследование с участием человека в качестве испытуемого, проводимое для выявления или подтверждения клинических эффектов, фармакологических свойств и/или выявления всех побочных реакций исследуемого лекарственного средства, в целях установления его безопасности и эффективности лекарственного средства.
3.33 Коллектор (manifold): Оборудование, позволяющее одновременно наполнять несколько контейнеров газом от одного источника.
3.34 Компьютерная система (computerized system): Система, включающая в себя ввод данных, их электронную обработку и вывод информации для включения в протоколы или для автоматического управления.
3.35 Контаминация (contamination): Нежелательное внесение примесей химического или микробиологического происхождения или постороннего материала в исходный материал, промежуточный продукт или лекарственную субстанцию в ходе производства, отбора проб, упаковки или переупаковки, хранения или транспортирования.
3.36 Контролируемая зона (controlled area): Зона, построенная и эксплуатируемая таким образом, что выполняются меры по предотвращению контаминации и последствий случайного распространения живых организмов.
3.37 Контроль в процессе производства (in-process control): Проверки, осуществляемые во время технологического процесса в целях контроля и при необходимости регулирования процесса, чтобы обеспечить соответствие продукции спецификациям.
3.38 Контроль изменений (change control): Формализованная система, при помощи которой представители различных специальностей рассматривают предложенные или существующие изменения, которые могут повлиять на статус «валидировано» помещений, оборудования или процессов. Эта система определяет необходимость в действиях, которые должны обеспечить и документально оформить поддержание системы в статусе «валидировано».
3.39 Контроль качества (quality control): Проведение проверок или испытаний на соответствие требованиям спецификаций.
3.40 Криогенный сосуд (cryogenic vessel) - Контейнер для хранения сжиженных газов при сверхнизких температурах.
3.41 Критерии приемлемости (acceptance criteria): Численные предельные значения, диапазоны или другие критерии, применимые для результатов испытаний.
3.42 Критический (critical): Определение стадий технологического процесса, технологических условий, требований при проведении испытания, другого существенного параметра или пункта, который следует контролировать в рамках предварительно установленных критериев для гарантии соответствия лекарственных средств требованиям своей спецификации.
3.43 Критический процесс (critical process): Процесс, который может быть причиной изменения качества лекарственного средства.
3.44 Культура клеток (cell culture): Культура клеток, полученная в результате выращивания клеток in vitro, изолированных от многоклеточных организмов.
3.45 Лекарственное средство для клинических исследований (investigational product): Лекарственная форма активного ингредиента или плацебо, проходящего исследование или используемого в качестве образца в клиническом исследовании.
3.46 Лекарственное средство из растительного сырья (herbal medicinal product): Лекарственное средство, содержащее в качестве активных ингредиентов исключительно растительное сырье или препараты на их основе.
3.47 Методика валидации (квалификации) (validation protocol): Документально оформленный план, устанавливающий порядок валидации (квалификации) и определяющий критерии приемлемости.
3.48 Методика выполнения измерений (measurement procedure): Совокупность операций и правил, выполнение которых обеспечивает получение результатов измерений с точностью, установленной данной методикой выполнения измерений.
3.49 Наихудший случай (worst case): Условия или комплекс условий, относящихся к верхним и нижним границам параметров производственного процесса и связанных с ними факторов, определенных инструкциями, которые могут привести к самой высокой вероятности брака в процессе или продукте по сравнению с идеальными условиями. Такие условия не всегда обязательно приводят к браку в процессе или продукте.
3.50 Нерасфасованный готовый продукт (балк-продукт) (bulk product): Любая продукция, которая прошла все производственные стадии, за исключением окончательной упаковки (расфасовки).
Номер серии (batch number (or lot number): Цифровое, буквенное или буквенно-цифровое обозначение, позволяющее специфически идентифицировать серию и определить полную последовательность производственных и контрольных операций.
3.51 Отклонение (deviation): Отступление от утвержденной инструкции или установленного стандарта.
3.52 Первичная изоляция: Система изоляции, препятствующая проникновению биологического агента в непосредственно прилегающую окружающую среду (включает использование закрытых контейнеров или безопасных биологических шкафов совместно с безопасными технологическими операциями).
3.53 Перекрестная контаминация (cross contamination): Загрязнение вещества, материалов или продукции другими веществами, материалами или продукцией.
3.54 Переработка (reprocessing): Повторная обработка всей или части серии продукта, не соответствующего требованиям к качеству, на определенной стадии производства таким образом, чтобы достичь надлежащего качества после одной или нескольких дополнительных операций.
3.55 Перспективная валидация (prospective validation): Валидация, выполняемая до начала серийного производства продукции, предназначенной для реализации.
3.56 Поверка средства измерений: Совокупность операций, выполняемых государственной метрологической службой или другими аккредитованными юридическими лицами с целью определения и подтверждения соответствия средства измерений установленным техническим и метрологическим требованиям.
3.57 Препарат сравнения (comparator product): Зарегистрированное лекарственное средство или плацебо, используемые в качестве контроля в клиническом исследовании.
3.58 Примесь (impurity): Компонент присутствующий в исходном, промежуточном или готовом продукте, который является для него нежелательным.
3.59 Производитель (manufacturer): Компания, осуществляющая хотя бы одну из стадий производства.
3.60 Производственная рецептура (master formula): Документ или ряд документов в которых установлены все виды исходного сырья с указанием их количества и упаковочные материалы вместе с описанием методик и требуемых мер предосторожности для производства определенного количества готовой продукции, а также технологические инструкции, включая контроль в процессе производства.
3.61 Промежуточная продукция (intermediate product): Частично обработанное сырье, которое должно пройти дальнейшие стадии производственного процесса, прежде чем оно станет нерасфасованным готовым продуктом.
3.62 Протоколы (records): Все документы, которые отражают ход производства каждой серии продукции, включая реализацию, а также все факторы, имеющие отношение к качеству готовой продукции.
3.63 Радиофармацевтический препарат (radiopharmaceutical): Любой лекарственный препарат, который в готовом для употребления виде содержит один или более радионуклидов (радиоактивных изотопов), используемых для фармацевтических целей.
3.64 Ревалидация (re-validation): повторение первичной валидации процесса с целью обеспечения гарантии того, что изменения в процессе (оборудовании), сделанные в соответствии с процедурой контроля изменений, не ухудшают характеристики процесса и качество продукции.
3.65 Регенерация (или смешивание) (recovery): Введение всей или части ранее произведенной серии продукции требуемого качества в другую партию на определенном этапе производства.
3.66 Регистрационное досье: - комплект заявочных документов, представляемых заявителем при государственной регистрации, перерегистрации лекарственного средства.
3.67 Ретроспективная валидация (retrospective validation): Валидация серийного процесса производства реализуемого продукта, основанная на собранных данных о производстве и контроле серий.
3.68 Серия (batch (or lot)): Определенное количество исходного сырья, упаковочных материалов или продукции, обработанной в одном или нескольких технологических процессах так, что их можно считать однородными.
3.69 Сжижаемые газы (liquefiable gases): Газы, находящиеся в баллоне в сжиженном виде при стандартной температуре и давлении.
3.70 Система (system): Регулируемая модель взаимосвязанных действий и технических средств, образующих единое целое. Комплекс оборудования, выполняющего одну функциональную задачу.
3.71 Согласование (подпись) (signtd signature): Подпись лица, выполняющего конкретное действие в виде сокращенной или полной фамилии и инициалов, сделанной от руки, личной печати или авторизованной защищенной электронной подписи.
3.72 Состав примесей (impurity profile): описание идентифицированных и неидентифицированных примесей присутствующих в лекарственной субстанции
3.73 Спецификация (specification): Стандарт организации, подробно описывающий перечень испытаний, ссылок на аналитические методики и соответствующие критерии приемлемости, устанавливающий численные границы, диапазоны или критерии, которым должны соответствовать используемые или получаемые в процессе производства продукция, сырье и материалы.
3.74 Спонсор (sponsor): Физическое или юридическое лицо, являющееся инициатором клинического исследования и несущее ответственность за его организацию и/или финансирование.
3.75 Средства измерительной техники: Обобщающее понятие, охватывающие технические средства, специально предназначенные для измерений.
3.76 Средство измерений: Техническое средство, предназначенное для измерений, имеющее нормированные метрологические характеристики, воспроизводящее и/или хранящее единицу величины, размер которой принимается неизменным (в пределах установленной погрешности) в течение известного интервала времени.
3.77 Стандартная рабочая операционная методика (standard operating procedure (SOP): Утвержденная письменная методика, излагающая инструкции по осуществлению работ, не обязательно специфичных для данного препарата или вещества, а имеющих общий характер по выполнению отдельных видов операций, например, по уборке, переодеванию, контролю окружающей среды, отбору проб, проведению испытаний, эксплуатации оборудования.
3.78 Стандарт организации: Стандарт, утвержденный организацией.
3.79 Стерильность (sterility): Отсутствие живых организмов.
3.80 Текущая валидация (concurrent validation): Валидация, выполняемая во время текущего (серийного) производства продукции, предназначенной для реализации.
3.81 Технологический регламент производства (manufacturing formulae, processing): Нормативно-технический документ, устанавливающий методы производства, технологические нормативы, технические средства, условия и порядок проведения технологических процессов в производстве лекарственных средств [19].
3.82 Инструкции по производству и упаковке (and packaging instructions): Документы которые определяют все используемые исходные материалы, а также все операции по производству и упаковке продукции.
3.83 Упаковка (packaging): Все операции, включая наполнение и маркировку, проводимые с нерасфасованным готовым продуктом (балк-продуктом), для получения готового продукта (стерильное наполнение обычно не следует считать частью процесса упаковки, при этом балк-продуктом являются наполненные первичные контейнеры без окончательной упаковки).
3.84 Упаковочный материал (packaging material): Материал предназначенный для изготовления тары, упаковки и вспомогательных упаковочных средств. Упаковочные материалы подразделяют на первичные или вторичные в зависимости от того, находятся ли они в прямом контакте с препаратом или нет.
3.85 Чистая зона (clean area): Зона, в которой обеспечивается контроль за окружающей средой на контаминацию частицами и микроорганизмами, которая построена и используется таким образом, чтобы снизить проникновение, образование и накопление контаминантов внутри зоны.

4 Управление качеством

4.1 Принципы

4.1.1 Производитель должен организовать производство лекарственных средств таким образом, чтобы они гарантированно соответствовали своему назначению и предъявляемым к ним требованиям, и не создавали риска для потребителей из-за нарушения требований по безопасности, качеству или эффективности [6].
4.1.2 Обеспечение качества является главной задачей руководящего персонала и требует участия и ответственности персонала различных подразделений предприятия-производителя на всех его уровнях, а также поставщиков и дистрибьюторов. Для этого должна быть создана всесторонне разработанная и правильно функционирующая система обеспечения качества, включающая надлежащую производственную практику.
4.1.3 Обеспечение качеством должно быть обязанностью всех лиц, занятых в производстве.
4.1.4 Для обеспечения выполнения требований к качеству, необходимо тщательно разработать и правильно организовать систему обеспечения качества (Quality Assurance) и контроля качества (Quality Control), включающую Правила GMP, которая должна быть полностью документирована, а ее эффективность контролироваться. Все ее составляющие следует обеспечить компетентным персоналом, соответствующими помещениями, оборудованием и прочим. Дополнительная юридическая ответственность лежит на предприятии-производителе и на Уполномоченных лицах (Qualified Persons).
4.1.5 Система обеспечения качества должна охватывать организационную структуру, процедуры, процессы и ресурсы, а также деятельность, необходимую для обеспечения уверенности в том, что лекарственное средство будет отвечать требованиям соответствующих спецификаций в отношении качества и безопасности.
4.1.6 Следует определить и оформить доку¬ментально все виды деятельности, имеющие отношение к качеству.
4.1.7 Предприятие-производитель несет полную ответственность за соответствие показателей качества, безопасности и эффективности лекарственных средств, поступающих на рынок Республики Казахстан, заявленному при государственной регистрации в регистрационном досье.

4.2 Обеспечение качества

4.2.1 Соблюдение требований Надлежащей производственной практики (GMP) (далее по тексту - Правила GMP) является частью системы обеспечения качества.
4.2.2 Система обеспечения качества при производстве лекарственных средств должна гарантировать, что:
 лекарственные средства разработаны и исследованы с учетом требований надлежащей производственной практики и надлежащей лабораторной практики;
 все процедуры по производству и контролю качества установлены, прописаны в инструкциях и методиках и соответствуют требованиям настоящего стандарта и действующему законодательству Республики Казахстан;
 четко определены ответственность и обязанности руководства;
 осуществлены мероприятия по обеспечению производства, поставке и использованию надлежащего исходного сырья и упаковочных материалов;
 проведен необходимый контроль исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточной и готовой продукции, любой другой производственный контроль и валидация каждого процесса производства, требующего этого;
 готовая продукция производится и проверяется в соответствии с утвержденными инструкциями;
 лекарственные средства не реализуются и не поставляются потребителям до тех пор, пока Уполномоченное лицо не выдаст разрешение (сертификат), подтверждающий, что каждая серия продукции была произведена и проверена в соответствии с требованиями регистрационного досье;
 принят комплекс мер по поддержанию уровня качества лекарственных средств при их хранении, реализации и последующем обращении в течение всего срока годности;
 порядок проведения самоинспекции и/или аудита качества, позволяет регулярно оценивать эффективность системы обеспечения качества.

4.3 Требования к производству лекарственных средств (GMP)

4.3.1 Все производственные процессы подлежат четкому регламентированию и периодическому пересмотру с учетом накопленного опыта. Следует контролировать неизменность производства лекарственных средств с заданным качеством и в соответствии с заданными требованиями.
4.3.2 Критические этапы производственных процессов и вносимые существенные изменения в технологический процесс подлежат валидации.
4.3.3 Для надлежащего производства лекарственных средств необходимо наличие:
 аттестованного и обученного персонала в соответствии с разделом 5 настоящего стандарта;
 необходимых помещений и площадей в соответствии с разделом 6.1 настоящего стандарта;
 соответствующего оборудования и систем обслуживания в соответствии с разделом 6.2 настоящего стандарта;
 материалов, средств упаковки и маркировки, удовлетворяющих заданным требованиям;
 соответствующей документации в соответствии с разделом 7 настоящего стандарта.
4.3.4 Инструкции (методики) должны быть изложены в повелительной форме, ясно и однозначно, конкретно применимы к имеющимся в наличии средствам.
4.3.5 Персонал должен быть обучен надлежащему выполнению стандартных рабочих методик, разработанных производителем лекарственных средств.
4.3.6 В процессе производства должны составляться протоколы (рукописным способом и/или с использованием технических средств), которые бы документально подтверждали, что проведены все предусмотренные технологические стадии, а также что количество и качество полученной продукции соответствует ожидаемому. Все существенные отклонения должны полностью протоколироваться и расследоваться.
4.3.7 Все производственные протоколы, включая документацию по реализации продукции, должны позволять прослеживать изготовление каждой серии продукции и храниться в полном объеме и в доступной форме.
4.3.8 Порядок хранения и реализации продукции должен сводить к минимуму любой риск для ее качества.
4.3.9 Должна быть организована система отзыва любой серии продукции из продажи или поставки.
4.3.10 Рекламации на качество продукции должны тщательно рассматриваться, причины ухудшения качества должны расследоваться и приниматься соответствующие меры по их предотвращению.

4.4 Требования к проведению контроля качества

4.4.1 Контроль качества непосредственно связан с проведением отбора проб, определением методов исследования и проведением испытаний, а также оформлением соответствующей документации приведенной в главе 7 настоящего стандарта.
4.4.2 Проведение контроля качества гарантирует, что исходное сырье и материалы не будут разрешены для использования, готовая продукция не будет допущена к реализации или поставке до тех пор, пока их качество не будет признано удовлетворительным, а также гарантирует невозможность получения разрешения на продажу или поставку любой серии продукции до тех пор, пока Уполномоченное лицо не удостоверит ее соответствие,.
4.4.3 Контроль качества включает в себя:
а) разработку, метрологическую аттестацию, регистрацию и применение методик выполнения измерений в соответствии с СТ РК 2.18;
б) поверку регистрирующих и контрольных приборов, применяемых средств измерений в соответствии с СТ РК 2.4, СТ РК 2.30, СТ РК 2.21 в соответствии с законодательством Республики Казахстан;
в) проведение отбора проб исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции аттестованным персоналом в соответствии с инструкциями (методиками), утвержденными отделом контроля качества;
г) проведение валидации методов испытаний;
д) составление протоколов (рукописным способом и/или с применением технических средств), документально подтверждающих, что:
 проведены все необходимые и соответствующие испытания исходного сырья и материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции;
 готовая продукция содержит действующие вещества, соответствующие регистрационному досье по качественному и количественному составу и имеет требуемую чистоту, вложена в надлежащие упаковки и правильно промаркирована;
 проведено сравнение и осуществлена оценка продукции, включающая в себя изучение всей соответствующей производственной документации и анализ отклонений от установленных требований;
б) сохранение достаточного количества образцов исходных материалов и продукции для обеспечения возможности их проверки в будущем в случае необходимости. Образцы продукции
должны храниться в потребительской упаковке за исключением случаев громоздких контейнеров.
4.4.4 Для надлежащего проведения контроля качества на производстве необходимо следующее:
в) наличие необходимых помещений и оборудования;
г) обученного квалифицированного персонала;
д) утвержденных инструкций по отбору проб, проверке и проведению испытаний исходных и упаковочных материалов,
промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, а, при необходимости, контролю окружающей среды.

5 Персонал

5.1 Принципы

Организация и поддержание на должном уровне системы обеспечения качества и правильная организация производства лекарственных средств зависят от людей. Для этого необходимо иметь достаточное количество квалифицированного персонала для выполнения тех задач, за которые производитель несет ответственность. Индивидуальные должностные обязанности должны быть ясно поняты всеми сотрудниками и документированы. Все сотрудники должны знать относящиеся к их деятельности принципы GMP и пройти начальное и последующее обучение, в том числе по правилам личной гигиены в необходимом для них объеме.

5.2 Общие положения

5.2.1 Производитель должен иметь необходимое количество сотрудников, обладающих требуемой квалификацией и практическим опытом. Должностные обязанности, возлагаемые на отдельных сотрудников, не должны быть слишком объемными и способствующими его чрезмерной загруженности, отрицательно влияющей на качество продукции.
5.2.2 Производитель должен иметь четкую организационную структуру. Служебные обязанности руководящих сотрудников должны быть изложены в письменных должностных инструкциях, и эти лица должны обладать адекватными полномочиями для выполнения своих служебных обязанностей.
Полномочия этих лиц могут быть переданы их официально назначенным заместителям, имеющим достаточную квалификацию. Не должно существовать разрывов или необъяснимого дублирования ответственности сотрудников, связанных с обеспечением выполнения требований Правил GMP.

5.3 Ключевой персонал

5.3.1 Ключевой персонал включает руководителя производства, руководителя отдела контроля качества и Уполномоченное лицо (лица).
5.3.2 Ключевой персонал должен быть занят на предприятии полный рабочий день.
5.3.3 Руководители производства и отдела контроля качества должны быть независимы друг от друга. В больших компаниях часть функций, перечисленных в пунктах 5.3.7, 5.3.8, 5.3.9 при необходимости могут передаваться другим сотрудникам.
5.3.4 Уполномоченное лицо должно:
 иметь высшее фармацевтическое образование;
 опыт работы на производстве не менее 3 лет.
5.3.5 Уполномоченное лицо должно быть независимым по своему подчинению руководителям производственных подразделений и подчиняться непосредственно первому руководителю предприятия-производителя.
5.3.6 Квалификация Уполномоченного лица должна соответствовать установленным требованиям. Уполномоченное лицо должно входить в штат предприятия - производителя лекарственных средств. Его обязанности могут быть переданы только лицам, имеющим статус Уполномоченного лица.
5.3.7 Обязанности Уполномоченных лиц:
 для лекарственных средств, выпущенных в Республике Казахстан, Уполномоченное лицо должно гарантировать, что каждая серия продукции была произведена и проверена в соответствии с установленными требованиями [5, 6, 10];
 для лекарственных средств, выпущенных вне Республики Казахстан, Уполномоченное лицо должно гарантировать, что импортируемая серия продукции прошла проверку в порядке, установленном законодательством Республики Казахстан по [5, 6, 10];
 до выдачи разрешения на реализацию лекарственных средств, Уполномоченное лицо должно документально подтвердить, что каждая серия продукции удовлетворяет нормативно-технической документации, регистрационному досье.
5.3.8 Руководитель производства имеет, как правило, следующие обязанности:
 обеспечивать производство и хранение продукции в соответствии с документацией с целью достижения требуемого качества;
 утверждать инструкции, связанные с производственным процессом, и обеспечивать их точное выполнение;
 обеспечивать рассмотрение и подписание всех производственных протоколов уполномоченными лицами до передачи их в отдел контроля качества;
 контролировать работу производства, обслуживание помещений и оборудования, а также обеспечивать проведение всех требуемых видов валидации (квалификации);
 обеспечивать первичное и последующее обучение персонала своего производства в соответствии с необходимостью.
5.3.9 Руководитель отдела контроля качества имеет, как правило, следующие обязанности:
 выдавать разрешение на использование (выпуск) или отбраковывать исходное сырье и материалы, и упаковочные средства, промежуточную, нерасфасованную и готовую продукцию;
 оценивать протоколы на серию продукции;
 обеспечивать проведение всех необходимых испытаний;
 утверждать набор методов, инструкции по отбору проб, методики испытаний и другие инструкции по контролю качества;
 утверждать и контролировать работу специалистов-аналитиков, работающих по контракту;
 контролировать работу своего отдела, обслуживание его помещений и оборудования;
 обеспечивать проведение всех требуемых видов валидации (квалификации);
 обеспечивать первичное и последующее обучение персонала своего производства в соответствии с необходимостью [12].
5.3.10 Руководители производства и отдела контроля качества, как правило, имеют ряд совместных обязанностей, относящихся к обеспечению качества продукции и могут включать следующее:
 утверждение письменных инструкций и иных документов, включая внесение изменений;
 наблюдение и контроль за окружающей средой на производстве;
 контроль санитарно-гигиенического состояния на производстве;
 валидация, процессов;
 квалификация технических средств;
 обучение персонала;
 утверждение поставщиков исходных материалов и надзор за ними;
 утверждение производителей, работающих по контракту и надзор за ними;
 определение условий хранения материалов и продукции и контроль за их соблюдением;
 хранение протоколов;
 постоянный контроль за соблюдением требований настоящего стандарта;
 проведение инспекций, расследований и отбор образцов с целью выявления факторов, способных повлиять на качество продукции.

5.4 Обучение

5.4.1 Производитель должен обеспечить обучение всех сотрудников, обязанности которых связаны с пребыванием в производственных помещениях или контрольных лабораториях (включая
производственный обслуживающий персонал и лиц, отвечающих за уборку), и других сотрудников, деятельность которых может повлиять на качество продукции.
5.4.2 Помимо базового обучения требованиям настоящего стандарта, вновь набранные сотрудники должны пройти обучение в соответствии с их должностными обязанностями. Следует организовать непрерывное обучение персонала и контроль его практической эффективности. Должны быть разработаны программы обучения, утвержденные руководителями производства и согласованные с отделом контроля качества. Протоколы обучения должны храниться на предприятии.
5.4.3 Сотрудники, работающие в зонах, в которых контаминация представляет опасность, например, в чистых зонах или в зонах работы с сильнодействующими, токсичными, инфицирующими или сенсибилизирующими веществами, должны пройти специальное обучение в соответствии с ГОСТ 12.0.004.
5.4.4 Посетители и необученные сотрудники, как правило, не должны допускаться в зоны, связанные с производством и контролем качества. При необходимости они должны быть предварительно проинструктированы о правилах личной гигиены, порядку переодевания и использования специальной одежды. За этими лицами должен быть организован тщательный контроль.
5.4.5 При обучении следует подробно разъяснять концепцию обеспечения качества, принимая все меры для ее полного усвоения и дальнейшего внедрения.

5.5 Гигиена персонала

5.5.1 На предприятии должны быть разработаны детальные инструкции соблюдения правил личной гигиены персоналом, адаптированные к особенностям конкретного производства. Инструкции должны регламентировать требования к состоянию здоровья, соблюдению гигиены и правилам и порядку использования специальной одежды. Инструкции должны четко соблюдаться всеми сотрудниками, обязанности которых связаны с пребыванием в производственных помещениях и зонах контроля качества. Руководство предприятия должно обеспечить контроль за выполнением правил гигиены и организацию необходимого обучения персонала.
5.5.2 Весь персонал предприятия при приеме на работу должен проходить медицинский осмотр. На предприятии должны быть инструкции с перечнем показателей здоровья, которые могут оказать влияние на качество продукции. После первоначального медицинского осмотра, последующие проводятся в случаях, когда это связано с производственной необходимостью или состоянием здоровья сотрудников [11].
5.5.3 Следует принять меры, исключающие, насколько это возможно, допуск к производству лекарственных средств лиц, с инфекционными заболеваниями и имеющими повреждения на открытых участках тела.
5.5.4 Любое лицо, входящее в производственные помещения, должно носить защитную одежду, соответствующую проводимой в данном помещении работе.
5.5.5 В производственных и складских зонах запрещается курение, прием пищи или питье, жевание резинки, а также хранение пищевых продуктов, напитков, табачных изделий и личных лекарственных
препаратов. Запрещается любая деятельность, нарушающая правила гигиены в производственных помещениях, а также в любых других местах, где она может отрицательно повлиять на качество продукции.
5.5.6 Необходимо избегать непосредственного контакта между руками операторов и открытой продукцией, а также любыми деталями оборудования, контактирующими с продукцией.
5.5.7 Персонал должен быть проинструктирован о правилах мытья рук.
5.5.8 Специальные требования, относящиеся к производству отдельных видов продукции, даны в приложениях А - П к настоящему стандарту.

6 Помещения и оборудование

Место расположения, проект, строительство, монтаж, оснащение и обслуживание помещений и оборудования должно соответствовать выполняемым работам. Их расположение и конструкция должны сводить к минимуму риск ошибок и позволять проводить эффективную уборку и обслуживание с целью предотвращения перекрестной контаминации, появления пыли или грязи, или, в общем случае, любого вредного влияния на качество продукции.

6.1 Помещения

6.1.1 Общие положения

6.1.1.1 Окружающая среда площадки, на которой располагается производство, должна представлять минимальный риск контаминации материалов и продукции, при условии соблюдения всех мер защиты.
6.1.1.2 Эксплуатация помещений должны выполняться с соблюдением мер предосторожности, причем техническое обслуживание и ремонт не должны наносить вреда качеству продукции.
6.1.1.3 Уборка (очистка) и обработка (дезинфекция) помещений должны выполняться в соответствии с подробными письменными инструкциями.
6.1.1.4 Освещение, температурный режим, влажность и вентиляция должны соответствовать назначению помещения и не оказывать прямого или косвенного отрицательного влияния на лекарственные средства во время их изготовления и на правильность работы оборудования.
6.1.1.5 Проект помещений и их оборудование должны быть выполнены таким образом, чтобы обеспечить максимальную защиту от проникновения насекомых или животных.
6.1.1.6 Должны быть приняты все необходимые меры по недопущению проникновения в помещения посторонних лиц.
6.1.1.7 Нельзя использовать производственные, складские помещения и зоны контроля качества для сквозного прохода персонала, незанятого в производстве.

6.1.2 Производственная зона

6.1.2.1 Для уменьшения риска здоровью людей, вызываемого перекрестной контаминацией, необходимы специальные и изолированные помещения для производства некоторых лекарственных средств таких, как сенсибилизирующие вещества (например, пенициллины), или биологические препараты (живые микроорганизмы). Производство некоторых других препаратов таких, как отдельные виды антибиотиков, гормоны, цитотоксины, сильнодействующие лекарственные средства и продукции немедицинского назначения, не должно осуществляться в одних и тех же помещениях. В исключительных случаях допускается совместное использование общих помещений при соблюдении особых мер предосторожности и проведении необходимой валидации (квалификации). В зданиях, используемых для производства лекарственных средств, не допускается производство ядов технического назначения, таких, как пестициды и гербициды.
6.1.2.2 Проектировочные решения закладываемых помещений должны соответствовать требованиям к чистоте и логической последовательности производственных операций.
6.1.2.3 Проектировочные решения рабочих зон и зон хранения внутри производства, должны обеспечивать строгий логический порядок размещения оборудования и материалов и сводить минимуму риск перепутывания различных лекарственных средств или их компонентов, перекрестной контаминации, а также пропуска или ошибочного выполнения любых операций по производству или контролю.
6.1.2.4 Там, где исходные и первичные упаковочные материалы, а также промежуточные или нерасфасованные продукты подвергаются воздействию окружающей среды, внутренние поверхности помещения (стены, пол и потолок) должны быть гладкими, не иметь открытых соединений и трещин, не выделять частиц и должны обеспечивать возможность беспрепятственной и эффективной уборки и дезинфекции.
6.1.2.5 Конструкция и размещение труб, осветительных приборов, оборудования вентиляции и тому подобное, должны конструироваться и размещаться таким образом, чтобы не создавать углублений, затрудняющих уборку. По возможности, их обслуживание должно осуществляться снаружи производственных помещений.
6.1.2.6 Трубопроводы для стоков должны иметь соответствующий размер и быть оборудованы устройствами, предотвращающими обратный поток. Следует, по возможности, избегать открытых желобов, при необходимости они должны быть неглубокими для удобства проведения очистки и
дезинфекции.
6.1.2.7 В производственных зонах следует обеспечить эффективную систему вентиляции, оборудованную устройствами контроля воздуха (включая контроль температуры, а также, при необходимости, влажности и фильтрации), соответствующую производимой продукции, выполняемым операциям и окружающей среде.
6.1.2.8 Взвешивание исходных материалов, следует проводить в отдельных специально приспособленных для этого помещениях.
6.1.2.9 В тех случаях, когда производственные операции приводят к появлению пыли (например, при отборе проб, взвешивании, смешивании, обработке и упаковке сухих продуктов), необходимо предусмотреть меры по предотвращению перекрестной контаминации и по проведению очистки.
6.1.2.10 Помещения для упаковки лекарственных средств должны быть соответствующим образом спроектированы и расположены так, чтобы избежать перепутывания или перекрестной контаминации.
6.1.2.11 Производственные помещения должны быть хорошо освещены, особенно там, где проводится визуальный операционный контроль.
6.1.2.12 Внутрипроизводственный контроль может проводиться в зоне производства, если это не отражается на качестве продукции.

6.1.3 Зоны складирования

6.1.3.1 Складские зоны должны быть достаточно вместительными, чтобы обеспечить надлежащий порядок хранения различных категорий материалов и продукции: исходного сырья и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, а также лекарственных препаратов, находящихся в карантине, разрешенных для выпуска, отбракованных, возвращенных или отозванных [12].
6.1.3.2 Зоны складирования должны быть спроектированы или приспособлены с учетом обеспечения надлежащих условий хранения. Они должны быть чистыми и сухими, и обеспечивать требуемый температурный режим. При необходимости следует обеспечивать специальные условия хранения (температуру, влажность и тому подобное) и предусмотреть их контроль.
6.1.3.3 В зонах приемки и выдачи материалов и продукции должна быть обеспечена их защита от неблагоприятных погодных условий. Проект зоны приемки должен предусматривать очистку контейнеров с поступающими материалами перед их складированием.
6.1.3.4 В случае, когда режим карантина обеспечивается хранением продукции в раздельных зонах, эти зоны должны быть четко обозначены и доступ в них разрешен только лицам, имеющим на это право. Любая другая система, заменяющая физическое разделение, должна обеспечивать идентичную безопасность.
6.1.3.5 Отбор проб должен проводиться в соответствии с приложением Е настоящего стандарта. Отбор проб исходных материалов, как правило, должен осуществляться в отдельной зоне. Если отбор проб производится в складской зоне, необходимо обеспечить меры против контаминации.
6.1.3.6 Для хранения отбракованных, отозванных или возвращенных материалов и продукции следует организовать выделенные зоны.
6.1.3.7 Сильнодействующие вещества и препараты должны храниться в безопасных и охраняемых помещениях.
6.1.3.8 Следует обратить особое внимание на обеспечение надежного и безопасного хранения маркированных упаковочных средств в виду их ключевой роли в подтверждении идентичности лекарственных средств.

6.1.4 Зоны контроля качества

6.1.4.1 Как правило, лаборатории контроля качества должны быть отделены от производственных зон. Это особенно важно для лабораторий, в которых применяются биологические, микробиологические или радиоизотопные методы контроля, помещения которых также должны быть отделены друг от друга.
6.1.4.2 Проект помещений контрольных лабораторий должен соответствовать требованиям к выполняемым в них операциям. Они должны быть достаточно вместительными для того, чтобы избежать
путаницы и контаминации. Необходимо предусмотреть достаточно места для хранения образцов и протоколов.
6.1.4.3 Для размещения чувствительных приборов, нуждающихся в защите от электромагнитных полей, вибрации, повышенной влажности или других внешних факторов могут быть предусмотрены отдельные помещения.
6.1.4.4 Особые требования предъявляются к лабораториям, в которых проводятся работы с биологическими или радиоактивными образцами.

6.1.5 Вспомогательные зоны

6.1.5.1 Комнаты для отдыха и приема пищи должны быть отделены от производственных помещений.
6.1.5.2 Необходимо, чтобы помещения для переодевания и хранения одежды, а также туалеты и душевые были легко доступны. Их число и площадь должно соответствовать численности персонала. Туалеты не должны непосредственно примыкать к производственным или складским зонам.
6.1.5.3 Ремонтные участки (цеха) должны быть, по возможности, отделены от производственных зон. Если запасные части и инструменты хранятся в производственной зоне, они должны находиться в специальных помещениях или шкафах.
6.1.5.4 Помещения для содержания животных должны быть изолированы от всех остальных зон, иметь отдельный вход и быть оборудованы отдельными системами подготовки и обработки воздуха.

6.2 Оборудование

6.2.1 Конструкция, монтаж и порядок технического обслуживания технологического оборудования должен соответствовать его назначению.
6.2.2 Работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны оказывать влияния на качество продукции.
6.2.3 Конструкция технологического оборудования должна предусматривать удобство и возможность его очистки. Операции по очистке оборудования должны выполняться в соответствии с подробными письменными инструкциями, а оборудование должно содержаться в чистом состоянии.
6.2.4 Инвентарь и материалы для очистки не должны быть источниками контаминации.
6.2.5 Оборудование должно быть установлено таким образом, чтобы уменьшить риск ошибок и контаминации.
6.2.6 Производственное оборудование не должно представлять опасности для продукции. Части производственного оборудования, соприкасающиеся с продукцией, не должны вступать с ней в реакцию, выделять или абсорбировать вещества в такой степени, чтобы это могло повлиять на качество продукции и представлять поэтому какую-либо опасность.
6.2.7 Точность и диапазон приборов для измерения массы и другого измерительного оборудования должно соответствовать производственным и контрольным операциям, для которых они предназначены [15, 16].
6.2.8 Применяемые средства измерений (измерительные, регистрирующие, контрольные приборы, оборудование для взвешивания и тому подобное) должны проходить поверку (аттестацию) через определенные интервалы времени, в соответствии с методиками по РМГ 51 ГСИ, СТ РК 2.18. Методики выполнения измерений должны соответствовать СТ РК 2.18. Результаты должны оформляться в виде письменных протоколов.
6.2.9 Средства измерений используемые в процессе производства, в том числе и при проведении контроля качества, должны быть поверены (аттестованы) и иметь действующие сертификаты о поверке (аттестации) и/или оттиски поверительных клейм в соответствии с СТ РК 2.4, СТ РК 2.30, СТ РК 2.21 и внесены в реестр государственной системы обеспечения единства измерений Республики Казахстан.
6.2.10 Стационарные трубопроводы должны иметь четкую маркировку с указанием проходящего по нему вещества, при необходимости должно быть обозначено направление потока.
6.2.11 Трубопроводы для дистиллированной, деионизированной и другой воды подлежат обработке в соответствии с письменными инструкциями, в которых указаны уровни действия по микробной контаминации и требуемые корректирующие меры.
6.2.12 Неисправное оборудование должно быть удалено из зоны производства и контроля качества или, по крайней мере, промаркировано, как неисправное.

7 Документация

7.1 Общие положения

7.1.1 Документация является важной частью системы обеспечения качества. Содержание документов должно быть однозначным, не иметь двойного толкования и быть доступным.
7.1.2 Документация, должна позволить проследить историю производства конкретной серии продукции.
7.1.3 Спецификации, производственные регламенты, инструкции, методики и протоколы серии не должны содержать ошибок и должны иметься в письменном виде. Особое значение имеет четкость составления документов.
7.1.4 Основными документами, которые используются в процессе производства, являются: спецификации (specifications), технологические регламенты, стандарты организации по производству и упаковке (manufacturing formulae, processing and packaging instructions), инструкции (методики) (procedures), протоколы (records), а также документы по проведению контроля качества.
При использовании не стандартизированных методик выполнения измерений (МВИ), они должны быть метрологически аттестованы и зарегистрированы в Реестре ГСИ РК в соответствии с законодательством Республики Казахстан [15].
7.1.5 Документы должны тщательно разрабатываться, подготавливаться, пересматриваться и распространяться. Они должны строго соответствовать определенным частям регистрационного досье.
7.1.6 Каждый документ должен быть утвержден (подписан) лицом/лицами, имеющими соответствующие полномочия, с указанием даты.
7.1.7 Содержание каждого документа должно исключать его двусмысленное понимание. Название, вид и назначение документа должны быть ясно изложены. Документ должен иметь логичную
структуру, обеспечивающую простоту его проверки. Копии с документов должны быть ясными и четкими. Способ снятия копий с рабочих документов должен исключать возможность возникновения ошибок.
7.1.8 Документы должны регулярно пересматриваться и обновляться. После пересмотра документа следует принять меры по предотвращению использования устаревшей версии.
7.1.9 Не допускается оформление документации в рукописном виде. Если в документацию необходимо вносить какие-либо изменения, это следует делать четким, разборчивым почерком и так, чтобы внесенные данные нельзя было удалить. Для внесения данных в документе необходимо предусмотреть достаточно свободного места.
7.1.10 Любое изменение, внесенное в документ должно быть подписано и датировано. Изменения должны вноситься так, чтобы мог быть прочитан исходный текст. При необходимости следует указать причину внесения изменений.
7.1.11 Протоколы должны оформляться одновременно с выполнением соответствующих действий таким образом, чтобы можно было проследить все основные операции, касающиеся производства лекарственных средств. Протоколы должны храниться не менее одного года со дня окончания срока годности готовой продукции и уничтожаться в установленном порядке.
7.1.12 Запись данных может выполняться с использованием электронной техники, фотокамер и других средств, обеспечивающих надежное хранение информации. Должны иметься подробные инструкции по использованию этих средств. Точность записей должна контролироваться. При ведении
документация электронным способом, право доступа или изменения данных в компьютере могут иметь только лица с соответствующими полномочиями. При этом необходимо вести протокол изменений и изъятий.
7.1.13 Доступ к электронной базе данных должен ограничиваться системой паролей или другими средствами, а внесение особо важных данных должно проверяться независимым способом.
7.1.14 Если протоколы на серии хранятся в электронном виде, то для защиты от потери информации должны создаваться резервные копии на магнитных носителях, микрофильмах, бумаге или иных надежных средствах. В период хранения эти данные должны быть доступными.

7.2 Обязательная документация

7.2.1 Спецификации

7.2.1.1 Спецификации составляются и утверждаются на исходные, упаковочные материалы и готовую продукцию. При необходимости также составляются спецификации на промежуточную и нерасфасованную готовую продукцию.
7.2.1.2 Спецификации на исходные материалы, первичную упаковку или маркированные упаковочные материалы должны, по возможности, включать следующее:
 описание материалов, с указанием:
 наименования и внутризаводского кода;
 ссылку на фармакопейную статью (при ее наличии);
 наименование поставщиков (имеющих разрешение на поставку) и, по возможности, первичного производителя материалов;
 образец печатных материалов;
 инструкции по отбору проб и проведению испытаний, или ссылки на соответствующие методики;
 количественные и качественные характеристики с указанием допустимых пределов;
 условия хранения и меры предосторожности;
 максимальный срок хранения до повторной проверки.
7.2.1.3 Спецификации на промежуточную или нерасфасованную готовую продукцию составляются в тех случаях, если она поступает на предприятие или реализуется, или если данные о промежуточной продукции используются при оценке качества готовой продукции. Эти спецификации должны быть аналогичны спецификациям на исходные материалы или на готовую продукцию.
7.2.1.4 Спецификации на готовую продукцию должны включать:
 наименование продукции и ее код (где это требуется);
 состав препарата или ссылку на него;
 описание лекарственной формы и данные об упаковке;
 инструкции по отбору проб и проведению испытаний, или ссылки на соответствующие методики;
 количественные и качественные характеристики с указанием допустимых пределов;
 условия хранения и особые меры предосторожности (где это требуется);
 срок хранения.

7.2.2 Технологический регламент и производственные инструкции

7.2.2.1 Технологический регламент и производственные инструкции должны быть разработаны и утверждены на каждый вид продукции и каждый размер серии. Эти инструкции могут быть оформлены в виде одного документа.
7.2.2.2 Технологический регламент должен включать [19]:
 наименование продукции с ее код в соответствии со спецификацией;
 описание лекарственной формы, ее дозировки и размера серии;
 перечень всех используемых исходных материалов, наименование которых приводится в точном соответствии с принятой номенклатурой и указанием их кодов; следует указывать все вещества, которые могут преобразовываться в ходе технологического процесса;
 ожидаемый выход готовой продукции с указанием допустимых пределов и выход промежуточных продуктов (где это требуется).
7.2.2.3 Производственные инструкции должны включать:
 данные о месте нахождения производства и основном используемом оборудовании;
 методики подготовки основного оборудования (например, очистки, сборки, калибровки, стерилизации) или ссылки на них;
 подробные постадийные технологические инструкции (например, контроля материалов, предварительной обработки, последовательности внесения материалов, времена смешивания, температуры);
 инструкции по всем видам внутрипроизводственного контроля с указанием допустимых пределов;
 условия хранения нерасфасованной готовой продукции, включая требования к упаковке, маркировке, а также (при необходимости) специальные условия хранения;
 все специальные меры предосторожности.
7.2.2.4 Инструкции по упаковке должны быть разработаны и утверждены для всех видов продукции, размера и типа упаковки. Они должны, как правило, содержать следующую информацию (или иметь соответствующую ссылку):
 наименование продукции;
 описание ее лекарственной формы и дозировки (если требуется);
 размер упаковки с указанием количества, веса или объема препарата в окончательной упаковке;
 полный перечень всех упаковочных материалов, необходимых для серии продукции стандартного размера, включая количество, размер и тип упаковочного материала с указанием кода или номера в соответствии с их спецификацией;
 при необходимости образец или копию соответствующих маркированных упаковочных материалов и образцы, на которых показано место нанесения номера серии и срока годности продукции;
 специальные меры предосторожности, включая тщательную проверку оборудования и зоны упаковки, гарантирующие чистоту упаковочной линии перед началом работы;
 описание процесса упаковки со всеми основными вспомогательными операциями и используемым оборудованием;
 подробное описание внутрипроизводственного контроля с инструкциями по отбору проб и указанием допустимых пределов.

7.2.3 Протоколы производства серии

7.2.3.1 Должны составляться и храниться протоколы всех производственных серий. Протоколы производства серий должны основываться на соответствующих технологических регламентах и производственных инструкциях.
7.2.3.2 Методика составления таких протоколов должна исключать ошибки при их заполнении. В протоколах указывается номер производственной серии продукции.
7.2.3.3 Перед началом любого технологического процесса необходимо проверить и оформить протокол о том, что оборудование и рабочее место очищены от предыдущего продукта, отсутствует документация и материалы, не относящиеся к данному процессу, и что само оборудование чистое и готово к использованию.
7.2.3.4 В протокол серии включается следующее:
 наименование продукта;
 дата и время начала и окончания основных промежуточных этапов и всего технологического процесса;
 имя сотрудника, ответственного за выполнение каждой стадии производственного процесса;
 фамилию(и) оператора (операторов), ответственных за основные этапы изготовления продукции, а также, при необходимости, фамилии лиц, проверявших выполнение каждой из этих операций (например, проводивших взвешивание);
 номер серии и/или номер анализа, а также фактическое количество взвешенных исходных материалов (включая номер серии и количество добавленных восстановленных или переработанных материалов);
 основные технологические операции или их результаты, а также основное использованное оборудование;
 протоколы внутрипроизводственного контроля с указанием выполнявших их лиц и полученных результатов;
 выход продукции, полученной на основных стадиях производственного процесса;
 подробное описание любых отклонений от технологического регламента и производственных инструкций за подписью ответственного лица.
Данная информация документально оформляется одновременно с выполнением любой операции. Протокол на серию продукции подписывается лицом, ответственным за проведенный технологический процесс, с указанием даты.

7.2.4 Протоколы на упаковку серии продукции

7.2.4.1 На каждую серию или часть серии продукции должны составляться протоколы на упаковку, которые хранятся в установленном порядке. Протоколы должны основываться на действующей инструкции по упаковке. Методика составления таких протоколов должна исключать ошибки при заполнении. В протоколах необходимо указывать номер серии и количество нерасфасованной готовой продукции, а также номер серии и планируемое количество готовой продукции.
7.2.4.2 Перед началом любой упаковочной операции необходимо проверить и запротоколировать, что оборудование и рабочее место находятся в чистом состоянии, не содержат остатков предыдущего продукта, документации и материалов, не относящихся к данному процессу и готовы к использованию.
7.2.4.3 В протокол на упаковку серии включаются следующие данные:
 наименование продукта;
 дата и время операций по упаковке;
 фамилия и инициалы лица ответственного за упаковку;
 фамилии и инициалы упаковщиков для различных стадий упаковки;
 протоколы проверки соответствия требованиям инструкций по упаковке, включая результаты внутрипроизводственного контроля;
 подробные данные по выполнению операций по упаковке, включая ссылки на используемое оборудование и упаковочные линии;
 no возможности, образцы маркированных упаковочных материалов, включая образцы с обозначением номера серии, срока годности и любой дополнительной информацией;
 подробное описание любых отклонений от технологического регламента и производственных инструкций за подписью ответственного лица;
 количество и наименование (код) всех маркированных упаковочных материалов и нерасфасованной готовой продукции, которые были выданы, использованы, уничтожены или возвращены на склад, а также количество полученной готовой продукции для подведения общего баланса.
Информация оформляется документально одновременно с выполнением соответствующей операции. Протокол на упаковку серии подписывается лицом, ответственным за упаковку, с указанием даты.

7.2.5 Инструкции и протоколы

7.2.5.1 Приемка каждой партии поставляемых первичных, исходных, а также маркированных упаковочных материалов ведется в соответствии с инструкцией. По результатам приемки составляется протокол.
7.2.5.2 Протоколы приемки должны включать:
 наименование материала по накладной и по обозначению на таре;
 внутрипроизводственное наименование или код материала (если они отличаются от перечисленного в предыдущем абзаце данного подпункта);
 дату приемки;
 наименование поставщика и, по возможности, производителя;
 номер серии производителя;
 общее количество полученных материалов и число единиц упаковки;
 номер серии, присвоенный после приемки;
 замечания (например, о состоянии упаковки).
7.2.5.3 Следует разработать и утвердить инструкции по внутрипроизводственной маркировке, карантину и хранению исходных, упаковочных и других материалов.
7.2.5.4 Следует разработать и утвердить инструкции по отбору проб, в которые следует включать список лиц, уполномоченных на проведение этих операций, используемые методики и оборудование, количество отбираемых материалов, а также меры предосторожности, принимаемые во избежание
контаминации или любого ухудшения качества продукции.
7.2.5.5 Следует разработать и утвердить инструкции по проведению испытаний материалов и продукции на различных этапах производства с указанием используемых методик и оборудования.
В случаях если при испытаниях используются методики выполнения измерений (МВИ) они должны быть стандартизованы или пройти метрологическую аттестацию и регистрацию в Реестре ГСИ РК в соответствии с СТ РК 2.18. Проведение испытаний оформляется протоколом.
7.2.5.6 Следует разработать и утвердить инструкции, регламентирующие выдачу разрешений на реализацию и отбраковку материалов и продукции, в частности, на выдачу разрешений на продажу готовой продукции Уполномоченными лицами.
7.2.5.7 Необходимо составлять и хранить документы по реализации каждой серии продукции для обеспечения возможности её оперативного отзыва в случае необходимости.
7.2.5.8 Следует разработать и утвердить инструкции (методики) на следующие работы по:
 валидации (квалификации);
 монтажу и калибровке оборудования;
 техническому обслуживанию, очистке и санитарной обработке;
 работе с персоналом, включая его обучение, обеспечение одеждой и соблюдение правил личной гигиены;
 контролю окружающей среды;
 борьбе с паразитами, насекомыми и другими животными;
 рекламациям;
 отзыву продукции;
 возврату продукции.
Выполнение каждой из указанных работ оформляется протоколом.
7.2.5.9 Следует разработать и утвердить инструкции по эксплуатации основного производственного и контрольно-аналитического оборудования.
7.2.5.10 Следует вести журналы для критического оборудования, в которые вносятся все операции по валидации (квалификации), калибровке, обслуживанию, уборке или ремонту, включая даты и фамилии лиц, проводивших эти операции.
7.2.5.11 Использование основного или критического оборудования и производственных зон, где выполнялись технологические операции, следует регистрировать в специальных журналах в хронологическом порядке.




8 Технологический процесс

8.1 Общие положения

8.1.1 Технологические операции должны выполняться в соответствии с производственными инструкциями, требованиями регистрационного досье и настоящего стандарта, с целью получения продукции требуемого качества.
8.1.2 Выполнение производственного процесса и его контроль должен осуществляться подготовленным и имеющим на это право персоналом.
8.1.3 Все операции с материалами и продукцией такие, как приемка, карантин, отбор проб, хранение, подготовка, приготовление, маркировка, упаковка и реализация должны выполняться согласно письменным инструкциям и, при необходимости, протоколироваться.
8.1.4 Все поступающие материалы должны проверяться на соответствие заказу. Тару и упаковку, при необходимости, следует очищать от грязи и наносить на них маркировку.
8.1.5 Факты повреждения тары и упаковки, которые могут оказать отрицательное влияние на качество материалов, должны протоколироваться, анализироваться и о них следует сообщать в отдел контроля качества.
8.1.6 Получаемые исходные материалы, а также упаковочные материалы, используемые для производства лекарственных средств, должны быть помещены в карантин, организованный посредством раздельного хранения или путем административных мер, немедленно после поступления и содержаться в нем до получения разрешения на использование. В карантин также должна быть помещена готовая продукция, непосредственно после производства, до получения разрешения на реализацию.
8.1.7 При поступлении на предприятие промежуточной и нерасфасованной готовой продукции, действуют те же правила, что и для исходных материалов.
8.1.8 Все материалы и продукция должны храниться в соответствующих условиях, определяемых производителем, в порядке, обеспечивающем физическое разделение серий и их оборот на складе.
8.1.9 Для гарантии отсутствия отклонений за допустимые пределы необходимо проводить контроль выхода продукции и количественное сопоставление его с данными технического регламента.
8.1.10 Не допускается одновременное или последовательное проведение операций с различными продуктами в одном и том же помещении, если не обеспечено отсутствие риска перепутывания или перекрестной контаминации.
8.1.11 На всех этапах производства, необходимо защищать продукцию и материалы от микробиологической и других видов контаминации.
8.1.12 При работе с сухими материалами и продуктами необходимо принять особые меры предосторожности по предотвращению образования и распространения пыли. В особенности это относится к работе с сильнодействующими и сенсибилизирующими веществами.
8.1.13 В ходе выполнения всего технологического процесса все материалы, в том числе упаковки с нерасфасованной готовой продукцией, основное оборудование, а, при необходимости, и помещения должны быть маркированы с указанием производимой продукции или материала, его дозировки (где это нужно) и номера серии. По возможности, следует указывать стадию технологического процесса.
8.1.14 Маркировка на упаковке, оборудовании или помещениях должна быть четкой, однозначной, установленной формы. Рекомендуется также помимо словесных обозначений использовать цветовую маркировку, указывающую на статус продукции (например, «карантин», «принято», «отбраковано», «чистое» и тому подобное).
8.1.15 Необходимо контролировать, надлежащее соединение трубопроводов и другого оборудования, служащих для транспортирования продукции из одной зоны в другую.
8.1.16 Следует, насколько это возможно, избегать отклонений от инструкций. Если все же такие отклонения имеют место, они должны быть запротоколированы, их допустимость должна быть в письменном виде одобрена компетентным лицом, с привлечением, при необходимости, отдела контроля качества.
8.1.17 Доступ в производственные помещения должен быть ограничен персоналом, имеющим на это право.
8.1.18 Как правило, не допускается производство нелекарственной продукции в помещениях и на оборудовании, предназначенном для производства лекарственных средств.

8.2 Предотвращение перекрестной контаминации

8.2.1 Необходимо исключить возможность контаминации исходных материалов или продуктов другими материалами и продуктами. Риск случайной перекрестной контаминации в процессе производства возникает при неконтролируемом выделение пыли, газов, испарений, аэрозолей или
микроорганизмов из материалов и продукции, а также от остаточных контаминантов на оборудовании и одежде людей.
8.2.2 Степень риска зависит от типа контаминации и продукта, подверженного контаминации. К наиболее опасным контаминирующим веществам (контаминантам) относятся сенсибилизирующие вещества, биологические препараты, содержащие живые микроорганизмы, некоторые гормоны, цитотоксины и другие сильнодействующие вещества.
8.2.3 Контаминация особенно опасна препаратов, используемых для инъекций, а также для препаратов, предназначенных для приема в больших дозах, длительного приема и/или длительного применения.
8.2.4 Для предотвращения перекрестной контаминации следует предусмотреть такие технические и организационные мероприятия как:
 разделение зон производства (обязательное для таких препаратов, пенициллины, живые вакцины, бактериальные препараты из живых микроорганизмов и некоторые другие биологические препараты) или разделение циклов их производства во времени, с соответствующей уборкой помещения и оборудования между циклами;
 организация воздушных шлюзов и вытяжных устройств;
 снижение риска контаминации, вызываемой рециркуляцией или повторным поступлением необработанного или недостаточно обработанного воздуха;
 содержание защитной одежды в пределах зон производства продукции, создающей высокий риск перекрестной контаминации;
 использование высокоэффективных методов очистки и обработки, вследствие того, что недостаточно эффективная очистка часто является причиной перекрестной контаминации.
 использование «замкнутых схем» производства;
 контроль наличия остатков и маркировка оборудования с указанием статуса чистоты.
8.2.5 Необходимо периодически проверять эффективность мер по предотвращению перекрестной контаминации в соответствии с утвержденными инструкциями.

8.3 Валидация (квалификация)

8.3.1 Валидационные (квалификационные) исследования должны усиливать эффективность надлежащего производства и проводиться в соответствии с утвержденными инструкциями. Их результаты и заключения должны протоколироваться.
8.3.2 При утверждении нового технологического регламента или методов производства необходимо проверять пригодность производственного процесса, используемых материалов и оборудования для серийного производства. Должно быть показано, что установленный процесс, используемые материалы и предписанное оборудование позволяют постоянно производить продукцию требуемого качества.
8.3.3 Существенные изменения в технологии, включая любые изменения оборудования или материалов, способные повлиять на качество продукции или на воспроизводимость процесса, должны проходить валидацию (квалификацию).
8.3.4 Следует проводить повторную валидацию производственных процессов и методик с целью подтверждения того, что они по-прежнему обеспечивают достижение требуемых результатов.

8.4 Исходные материалы

8.4.1 Приобретение исходных материалов является ответственной операцией, которой должны заниматься сотрудники, располагающие подробными и полными сведениями о поставщиках.
8.4.2 Исходные материалы должны приобретаться у утвержденных поставщиков, указанных в соответствующей спецификации, и, по возможности, непосредственно у производителя. Требования по ним должны быть указаны в спецификации на исходные материалы, утвержденные производителем лекарственных средств, и согласованы с поставщиком. Все аспекты, связанные с производством и контролем исходных материалов, включая работу с ними, маркировку, упаковку, а также процедуры предъявления рекламаций и отбраковки продукции должны быть согласованы между поставщиком и производителем.
8.4.3 В каждой поставке следует проверять целостность тары, упаковки и пломб, а также соответствие между данными в накладной и маркировкой поставщика.
8.4.4 Если одна поставка исходных материалов состоит из нескольких серий, то каждую серию следует рассматривать как независимую в отношении отбора проб, проведения испытаний и получения разрешения на использование.
8.4.5 Исходные материалы, размещенные на складе, должны быть соответствующим образом маркированы. Маркировка должна включать, как минимум, следующую информацию:
 обозначение исходного продукта и, при необходимости, внутрипроизводственный код;
 номер серии, присвоенный при приемке;
 при необходимости, статус содержимого (например, в карантине, на испытаниях, получено разрешение, брак);
 при необходимости, срок годности или дату, после которой необходима повторная проверка.
Если склады полностью компьютеризованны, то необязательно указывать всю эту информацию на маркировке.
8.4.6 Следует разработать и утвердить инструкции и методики, обеспечивающие контроль идентичности содержимого каждой упаковки с исходными материалами. Упаковки с нерасфасованной готовой продукцией, из которых были отобраны пробы, должны иметь соответствующую маркировку.
8.4.7 При производстве лекарственных средств могут использоваться только те исходные материалы, которые допущены отделом контроля качества, и срок хранения которых не истек.
8.4.8 Исходное сырье должно выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с письменной инструкцией, обеспечивающей, что нужные материалы будут точно взвешены и отмерены в чистую и правильно маркированную тару.
8.4.9 Следует выполнять независимую проверку каждого выданного вещества, его массы и объема. Результаты проверки должны быть оформлены документально.
8.4.10 Выданные для каждой серии материалы должны храниться вместе и должны иметь четкую маркировку.

8.5 Технологические операции: промежуточная и нерасфасованная готовая продукция

8.5.1 Перед началом любой технологической операции необходимо принять меры, гарантирующие, что производственная зона и оборудование являются чистыми и не содержат остатки исходных материалов, продукцию, остатки продукции или документацию, не относящиеся к данному процессу.
8.5.2 Промежуточная и нерасфасованная готовая продукция должны храниться в надлежащих условиях.
8.5.3 Критические процессы должны быть пройти валидацию в соответствии с подразделом 8.3 «Валидация (квалификация)» настоящего стандарта.
8.5.4 Следует документально оформлять выполнение всех необходимых операций по внутрипроизводственному контролю и контролю окружающей среды в производстве.
8.5.5 Следует регистрировать и расследовать все факты существенного отклонения от ожидаемого выхода продукции.

8.6 Упаковочные материалы

8.6.1 Приобретению, хранению и контролю первичного и маркированного упаковочного материала следует уделять такое же внимание, что и к исходному сырью.
8.6.2 Особое внимание следует уделять качеству маркированных материалов:
 они должны храниться в безопасных условиях, исключающих доступ посторонних лиц;
 разрезанные этикетки и другие разрозненные материалы должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание;
8.6.3 Разрешение на использование упаковочных материалов, должно даваться только специально назначенными лицами, в соответствии с утвержденной письменной инструкцией.
8.6.4 Каждой поставке или серии маркированного или первичного упаковочного материала должен быть присвоен свой номер или отличительный знак.
8.6.5 Просроченные или непригодные к использованию маркированные или первичные паковочные материалы должны уничтожаться с оформлением протокола.

8.7 Операции по упаковке

8.7.1 При разработке порядка проведения операций по упаковке должен быть сведен к минимуму риск перекрестной контаминации, перепутывания или подмены. Не допускается упаковка различных видов продукции в непосредственной близости, если отсутствует физическое разделение зон упаковки.
8.7.2 Перед началом операций по упаковке необходимо убедиться, что рабочая зона, упаковочные линии, маркировочные машины и другое оборудование являются чистыми и не содержат материалов, продукции или документации, относящихся к предшествующей работе, если они не используются в текущем процессе. Подготовка (очистка) линии упаковки продукции должна выполняться в соответствии с инструкцией.
8.7.3 Наименование и номер серии упаковываемой продукции должны быть указаны на каждой линии или установке.
8.7.4 При поступлении продукции и упаковочных материалов в цех упаковки должно проверяться их количество, подлинность и соответствие инструкциям по упаковке.
8.7.5 Первичная упаковка для наполнения должна быть чистой перед началом операции. Особое внимание следует уделять недопущению наличия стеклянных и металлических частиц.
8.7.6 Маркировка должна выполняться, как можно быстрее, сразу после наполнения и укупоривания продукции. Если это невозможно по каким-либо причинам, то следует принять необходимые меры против перепутывания продукции или нанесения ошибочной маркировки.
8.7.7 Правильность нанесения любой маркировки (например, проставление кодов или срока годности), выполняемой как в процессе упаковки, так и вне его, должна тщательно контролироваться и оформляться документально. Особое внимание следует уделять ручной маркировке, которая должна контролироваться через регулярные интервалы времени.
8.7.8 Особые меры предосторожности должны приниматься при использовании разрезанных этикеток, а также нанесении маркировки вне линии упаковки. Для предотвращения перепутывания, рекомендуется использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток.
8.7.9 Следует контролировать правильность работы электронных считывателей кодов, счетчиков этикеток и подобных устройств.
8.7.10 Информация на упаковочных материалах, которая наносится путем печатания или тиснения, должна быть отчетливой, устойчивой к действию света (выгоранию) и стиранию.
8.7.11 При проведении контроля на линии при упаковке продукции следует проверять, как минимум, следующее:
 общий вид упаковки;
 комплектность упаковки;
 использование надлежащей продукции и упаковочных материалов;
 правильность нанесения печатных надписей;
 правильность работы устройств контроля на линии.
Образцы продукции, взятые с упаковочной линии, не должны возвращаться обратно.
8.7.12 Продукция, при упаковке которой возникли непредвиденные обстоятельства, может быть опять возвращена в производство только после специальной проверки, проведения расследования и с разрешения Уполномоченного лица. В таких случаях должны составляться и сохраняться подробные протоколы.
8.7.13 Если произошло существенное и необычное расхождение между количеством нерасфасованной готовой продукции, маркировочных упаковочных материалов и количеством единиц полученной готовой продукции, то должно быть проведено расследование и найдено удовлетворительное объяснение этого факта для того, чтобы было получено разрешение на реализацию данной продукции.
8.7.14 После завершения операций по упаковке любые оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным номером серии должны быть уничтожены, а факт уничтожения оформлен документально с составлением соответствующего протокола. Возврат на склад упаковочных материалов, на которых не проставлен номер серии, выполняется в соответствии с утвержденной инструкцией.

8.8 Готовая продукция

8.8.1 Готовая продукция должна содержаться под карантином до выдачи разрешения на ее реализацию в условиях, установленных производителем.
8.8.2 Порядок оценки качества готовой продукции и требования к документации, необходимой для получения разрешения на реализацию, приведены в разделе 9 настоящего стандарта «Контроль качества».
8.8.3 После выдачи разрешения на реализацию готовая продукция хранится на складе готовой продукции в условиях, установленных производителем.

8.9 Забракованные, повторно использованные и возвращенные материалы

8.9.1 Забракованные материалы и продукция должны быть четко маркированы и храниться отдельно, в зонах с ограниченным доступом. Они должны быть либо возвращены поставщику, либо, если это допустимо, переработаны или уничтожены. Любые предпринимаемые действия должны утверждаться и протоколироваться специально назначенными на это сотрудниками.
8.9.2 Переработка забракованной продукции допускается в исключительных случаях. Такая переработка разрешается только тогда, когда это не повлияет на качество готовой продукции, а также если выполняются все требования спецификаций, в случае, что переработка осуществляется в соответствии с утвержденными инструкциями после оценки возможного риска. Переработка продукции должна оформляться документально.
8.9.3 Повторное использование всей или части ранее произведенной серии продукции, качество которой соответствует требуемому, путем ее объединения с другой серией аналогичной продукции на
определенном этапе производства, допускается только после предварительного разрешения подписанного соответствующими лицами Повторное использование выполняется по утвержденной инструкции после
оценки возможного риска, включая влияние на срок годности серии. Все выполняемые при этом действия оформляются документально.
8.9.4 Необходимость дополнительного контроля готовой продукции, подвергнутой переработке, или контроль продукции, в которую был включен переработанный продукт, определяется отделом контроля качества.
8.9.5 Возвращенная с реализации продукция, контроль со стороны производителя над которой был утрачен, должна быть уничтожена, если не подтверждено соответствие ее качества заданным требованиям. Решение о повторной продаже, повторной маркировке или регенерации может быть принято только после специального анализа, проведенного отделом контроля качества в соответствии с письменной инструкцией. При этом необходимо учитывать характер продукции, ее предысторию, состояние, соблюдение специальных условий хранения и время, прошедшее с даты выпуска.
8.9.6 При возникновении любых сомнений относительно качества продукции, ее повторное использование или повторный выпуск не допускается, может быть допущена базовая химическая переработка с целью регенерации активных ингредиентов. Все предпринимаемые действия должны тщательно протоколироваться.

9 Контроль качества

9.1 Принципы

9.1.1 Контроль качества, часть надлежащей производственной практики, связанная с отбором проб, выполнение всех соответствующих испытаний и анализов, проведению проверок на соответствие лекарственных средств требованиям спецификаций, инструкций по организации, а также документированию и выдаче разрешений на реализацию, недопущение материалов к использованию, а продукции к продаже и поставке, если их качество не признано удовлетворительным.
9.1.2 Служба контроля качества выполняет исследования, проверки и участвует в принятии любых решений, касающихся качества продукции. Независимость отдела контроля качества является основополагающим принципом обеспечения контроля.




9.2 Общие положения

9.2.1 На каждом предприятии, выпускающем лекарственные средства, должен быть отдел контроля качества. Отдел контроля качества должен быть независимым от других подразделений и обеспечен всем необходимым для выполнения своих функций.
9.2.2 Отдел контроля качества может объединять одну или несколько испытательных лабораторий. Руководитель отдела контроля качества должен иметь соответствующий опыт и квалификацию.
9.2.3 Основные обязанности руководителя отдела контроля качества изложены в пунктах 5.3.9, 5.3.10 настоящего стандарта.
9.2.4 На отдел также возлагаются обязанности по разработке, валидации и внедрению всех инструкций и методик контроля качества; хранению контрольных образцов веществ и препаратов; контролю правильности маркировки упаковок с веществами и препаратами; обеспечению контроля стабильности продукции; участию в анализе и расследованию случаев рекламаций на продукцию и тому подобное. Все эти функции должны выполняться в соответствии с утвержденными инструкциями и, при необходимости, оформляться в виде протоколов.
9.2.5 При оценке качества готовой продукции должны рассматриваться все существенные факторы, включая условия производства, результаты внутрипроизводственного контроля, анализ производственной документации (включая документацию на упаковку), соответствие спецификациям на готовую продукцию и состояние окончательной упаковки готовой продукции.
9.2.6 Сотрудники отдела контроля качества должны иметь доступ в производственные зоны для отбора проб и проведения исследований.

9.3 Организация работы контрольных лабораторий

9.3.1 Помещения и оборудование испытательных лабораторий должны удовлетворять всем общим и специальным требованиям, предъявляемым к зонам контроля качества и изложенным в пункте 6.1.4 «Зоны контроля качества», в пунктах 6.2.6, 6.2.7, 6.2.8 раздела «Оборудование» настоящего стандарта.
9.3.2 Персонал, помещения и оборудование испытательных лабораторий должны соответствовать функциям, определяемым содержанием и объемом производства.
9.3.3 В отдельных случаях допускается использование посторонних лабораторий, при условии выполнения этими лабораториями требований, изложенных в разделе 10 «Производство и анализ по контракту» настоящего стандарта, и внесения соответствующих записей в протоколы контроля качества.

9.4 Документация

9.4.1 Ведение лабораторной документации должно соответствовать требованиям, изложенным в разделе 7 «Документация» настоящего стандарта.
9.4.2 Основная документация, относящаяся к контролю качества включает в себя:
 спецификации;
 методики по отбору проб;
 методики и протоколы проведения испытаний (включая рабочие аналитические листы и лабораторные журналы);
 аналитические отчеты и/или сертификаты;
 результаты контроля окружающей среды в производственных помещениях (при необходимости);
 протоколы валидации аналитических методов (при необходимости);
 методики и протоколы калибровки приборов и обслуживания аппаратуры;
 сертификаты о поверке средств измерений;
 свидетельства и сертификаты об утверждении типа средств измерений.
Данная информация всегда должна быть готова к представлению в отдел контроля качества.
9.4.3 Вся документация по контролю качества, относящаяся к протоколам серий продукции, должна храниться в течение одного года после истечения срока годности серии и не менее пяти лет после получения сертификата на серию.
9.4.4 Для некоторых типов данных (например, результатов аналитических испытаний, выходов продукции, параметров окружающей среды, и подобных) рекомендуется, чтобы протоколы хранились в виде, позволяющем проводить оценку тенденций изменения параметров.
9.4.5 В дополнение к протоколам серий продукции следует хранить в доступном виде и другую первичную информацию (например, лабораторные журналы и/или протоколы).



9.5 Отбор проб

9.5.1 Отбор проб должен проводиться в соответствии с утвержденными письменными инструкциями, содержащими:
 методику отбора проб;
 перечень используемого оборудования;
 количество отбираемых проб;
 в случае необходимости, инструкции по любому разделению отобранной пробы на части;
 тип и характеристики тары для отбора проб;
 маркировку тары с отобранными пробами;
 специальные меры предосторожности, особенно касающиеся стерильных и вредных веществ;
 условия хранения;
 инструкции по очистке и хранению оборудования для отбора проб.
9.5.2 Отобранные контрольные образцы должны представлять репрезентативную выборку серии веществ или препаратов. Могут также отбираться пробы, характеризующие критические этапы технологического процесса (например, его начало или окончание).
9.5.3 Тара с отобранными пробами должна быть промаркирована с указанием содержимого, даты отбора пробы и упаковок, из которых эти пробы были отобраны.
9.5.4 Отобранные пробы каждой серии готовой продукции должны храниться в течение одного года после истечения срока ее годности. Готовая продукция должна, как правило, храниться в своей окончательной упаковке и при рекомендованных условиях.
9.5.5 Контрольные образцы исходного сырья (кроме растворителей, газов и воды) должны храниться не менее двух лет после выдачи разрешения на реализацию продукции, если это позволяет их стабильность (в случае если период их стабильности, указанный в соответствующих спецификациях, короче этот период может быть сокращен), в достаточном количестве для проведения их полного повторного контроля.

9.6 Проведение испытаний

9.6.1 Аналитические методы следует валидировать. Все операции по проведению испытаний, описанные в соответствующей документации регистрационного досье, должны выполняться в соответствии с утвержденными методиками.
9.6.2 Полученные результаты испытаний должны оформляться документально и проверяться на соответствие информации, содержащейся в протоколах испытаний. Все вычисления должны тщательно проверяться.
9.6.3 Проводимые испытания следует оформлять документально с указанием:
 наименования вещества (материала) или препарата и, при необходимости, лекарственной формы;
 номера серии и, при необходимости, наименование производителя и/или поставщика;
 ссылок на соответствующие спецификации и методики испытаний;
 результатов испытаний, включая наблюдения и вычисления, а также ссылок на любые сертификаты анализов;
 даты проведения испытаний;
 фамилий лиц, проводивших испытание;
 фамилий лиц, проверявших, при необходимости, проведение испытаний и результаты вычислений;
 ясного заключения о выдаче разрешения или отбраковке продукции (или другого решения о статусе продукции), а также даты и подписи ответственного лица.
9.6.4 Все операции по внутрипроизводственному контролю, включая операции, выполняемые лицами, непосредственно работающими в производственных зонах, должны осуществляться в соответствии с методиками, утвержденными отделом контроля качества, а их результаты оформляться документально.
9.6.5 Качество лабораторных реактивов, мерной лабораторной посуды, титрованных растворов и питательных сред должны соответствовать требованиям к проводимому испытанию. Они должны готовиться в соответствии с письменными инструкциями.
9.6.6 Лабораторные реактивы, предназначенные для длительного использования, должны быть промаркированы с указанием даты приготовления и подписями приготовивших их лиц. На этикетке должен быть указан срок годности нестабильных реагентов и питательных сред, а также специфические условия их хранения.
9.6.7 Для титрованных растворов необходимо указывать дату последнего установления титра и соответствующий последний поправочный коэффициент.
9.6.8 При необходимости, следует указывать дату получения каждого вещества, используемого для проведения испытаний (например, реактивов, образцов), с соответствующими инструкциями по их использованию и хранению. В некоторых случаях, после получения или перед использованием реактива, при необходимости, может быть проведено его испытания на идентичность и/или другие испытания.
9.6.9 Перед работой с животными, которые используются для проведения испытаний первичных упаковок, веществ или препаратов, они, при необходимости, должны пройти карантин.
9.6.10 Содержание и контроль животных должны быть такими, чтобы обеспечить их пригодность для использования в требуемых испытаниях.
9.6.11 Животные должны быть промаркированы, а история их использования должна быть оформлена документально.

10 Контракты на производство продукции и проведение анализов (Производство и анализ по контракту)

10.1 Принципы

10.1.1 Следует тщательно составлять, согласовывать и контролировать выполнение контрактов (договоров) (далее по тексту данного раздела «контракт») на производство и проведение анализов продукции во избежание разночтений, способных нанести ущерб качеству продукции или выполнению работ.
10.1.2 Контракт между заказчиком и исполнителем должен составляться в письменной форме и содержать четко определенные обязанности каждой из сторон. Контракт должен ясно устанавливать, ответственность Уполномоченного лица за выдачу разрешения на реализацию каждой серии продукции.

10.2 Общие положения

10.2.1 Контракт должен быть составлен в письменной форме и охватывать все производственные операции и/или виды анализов, выполняемых на основании этого контракта, а также любые технические мероприятия, проводимые в связи с ним.
10.2.2 Выполнение контракта на производство и/или проведение анализов, включая любые предложенные изменения технического или другого характера, должны находиться в соответствии с требованиями, содержащимися в регистрационном досье на эту продукцию.
10.2.3 Контракт на производство должен заключаться только с исполнителем, имеющим лицензию на данное производство.


10.3 Заказчик

10.3.1 Заказчик несет ответственность за оценку компетентности исполнителя выполнить контракт надлежащим образом и за включение в контракт положений, обеспечивающих выполнение требований настоящего стандарта.
10.3.2 Заказчик должен:
 обеспечить исполнителя всей информацией, необходимой для правильного выполнения всех предусмотренных контрактом работ, в соответствии с требованиями регистрационного досье, нормативных документов и законодательства;
 убедиться в том, что исполнитель обладает полной информацией относительно всех факторов, связанных с продукцией или работой, выполняемой по контракту, и представляющих опасность для его зданий, помещений, персонала, других веществ или продукции.
 убедиться, что вся готовая продукция и материалы, поставленные ему исполнителем, соответствуют их спецификациям или что разрешение на реализацию продукции было выдано Уполномоченным лицом.

10.4 Исполнитель

10.4.1 Исполнитель должен иметь соответствующие помещения, оборудование, знания, опыт и компетентный персонал для надлежащего выполнения контракта. Контракт на производство должен выполняться исполнителем, имеющим лицензию на данное производство.
10.4.2 Исполнитель должен гарантировать пригодность для использования по назначению всех получаемых им материалов и продукции.
10.4.3 Исполнитель не должен перепоручать третьей стороне никаких работ или части работ, порученных ему по контракту, без предварительного рассмотрения и согласия Заказчика.
10.4.4 В случае заключения соглашения между исполнителем и третьей стороной должно быть гарантировано, что информация о производстве и проведении анализов будет доступна заказчику так же, как это
предусмотрено между заказчиком и исполнителем.
10.4.5 Исполнитель должен воздерживаться от любых действий, которые могут оказать отрицательное влияние на качество продукции, произведенной и/или проанализированной в соответствии с контрактом.



10.5 Контракт

10.5.1 Контракт заключается между заказчиком и исполнителем. В контракте (договоре) указывается ответственность сторон за производство и контроль продукции. Технические аспекты контракта должны составляться компетентными лицами, обладающими соответствующими знаниями в области фармацевтической технологии, проведения испытаний и настоящего стандарта.
10.5.2 Все соглашения по производству и проведению анализов должны соответствовать требованиям, содержащимся в регистрационном досье, и быть согласованы обеими сторонами.
10.5.3 Контракт должен указывать, каким образом Уполномоченное лицо, ответственное за выпуск серии продукции для реализации, гарантирует, что каждая серия продукции была изготовлена и проконтролирована в соответствии с требованиями нормативной документации и регистрационного досье.
10.5.4 В контракте должны быть четко определены лица, ответственные за поставку, проведение испытаний и выдачу разрешения на использование материалов, производство, контроль качества, включая внутрипроизводственный контроль, а также за отбор образцов и проведение анализов.
10.5.5 В случае заключения контракта на проведения испытаний продукции, следует предусмотреть возможность проведения отбора образцов исполнителем в помещениях производителя продукции.
10.5.6 Протоколы производства, анализов и реализации продукции, а также соответствующие контрольные образцы, должны храниться у Заказчика или быть ему доступными.
10.5.7 В случае рекламаций или возможного дефекта качества, все протоколы, относящиеся к оценке качества продукции, должны быть доступны заказчику и оговорены заказчиком в инструкциях по отклонению/отзыву продукции.
10.5.8 Контракт должен предусматривать право заказчика посещать производство исполнителя.
10.5.9 При заключении контракта на проведение испытаний продукции исполнитель должен понимать, что он будет инспектироваться надзорными органами.




11 Рекламации и отзыв продукции

11.1 Принципы

11.1.1 Все рекламации и иная информация, касающаяся потенциально дефектной продукции, должны тщательно анализироваться, в соответствии с письменными инструкциями.
11.1.2 На предприятии должна быть создана система, обеспечивающая, в случае необходимости, быстрый и эффективный отзыв с рынка продукции с явными или предполагаемыми нарушениями качества в следующих случаях:
 продукция оказалась опасной при обычных условиях применения;
 продукция терапевтически неэффективна;
 по качественному и количественному составу продукция не соответствует составу, указанному в регистрационном досье;
 контроль готового лекарственного средства и/или ингредиентов, контроль промежуточных стадий производственного процесса не проводился или не выполнялись требования или обязательства, относящиеся к условиям выдачи разрешения на производство лекарственных средств;
 при других непредвиденных обстоятельствах.

11.2 Рекламации

11.2.1 На предприятии должно быть назначено ответственное лицо с персоналом, находящимся в его подчинении, ответственное за рассмотрение рекламаций и устранение их причин.
В случае если это лицо не является Уполномоченным лицом, то последнее должно быть осведомлено обо всех фактах рекламаций, проведенных расследований и отзыве продукции.
11.2.2 Действия по рассмотрению рекламаций на возможный дефект продукции и принятие решения об отзыве продукции должны быть изложены в соответствующей инструкции.
11.2.3 Следует обеспечить тщательность расследования и документальное оформление с описанием всех деталей любой претензии на качество продукции. К данной работе обычно привлекается лицо, ответственное за контроль качества продукции.
11.2.4 Если дефект качества обнаружен или подозревается в некоторой серии продукции, то следует принять решение, по проверке других аналогичных серий. При этом необходимо выяснить, не содержат ли другие серии переработанные продукты из дефектной серии.
11.2.5 Все решения и меры, принятые по любой рекламации, должны быть внесены в соответствующий протокол на серию продукции.
11.2.6 Протоколы рекламаций должны регулярно рассматриваться и анализироваться с целью выявления специфических и повторяющихся рекламаций, которые требуют особого внимания и могут повлечь за собой отзыв продукции.

11.3 Отзыв продукции

11.3.1 На предприятии должен быть назначено ответственное лицо с персоналом, находящимся в его подчинении, ответственное за своевременный отзыв продукции с рынка. Обычно это лицо должно быть независимо от организации сбыта и маркетинга. Если этот сотрудник не является Уполномоченным лицом, то последнее должно быть осведомлено обо всех действиях по отзыву продукции.
11.3.2 Порядок отзыва продукции должен быть регламентирован письменной инструкцией, которую следует регулярно проверять и при необходимости пересматривать.
11.3.3 Отзыв продукции должен осуществляться оперативно и в любое время.
11.3.4 Компетентные органы стран, куда могла быть направлена продукция, должны быть немедленно информированы о намерении отзыва продукции в связи с наличием или подозрением на дефекты ее качества.
11.3.5 Документация о реализации продукции должны быть всегда доступна для лица (лиц), ответственных за отзыв продукции, и содержать достаточную информацию об оптовых покупателях и прямых заказчиках (адреса, номера телефонов/факсов, работающих как в рабочее, так и в нерабочее время), номерах партий и объемах поставок, включая поставки по экспорту и поставок образцов лекарственных средств.
11.3.6 Отозванная продукция должна быть промаркирована соответствующим образом и храниться в надежно изолированных зонах до принятия решения о ее дальнейшем использовании или уничтожении.
11.3.7 Последовательность процедуры отзыва продукции должна быть оформлена документально.
11.3.8 Должен быть окончательный отчет, содержащий баланс между количеством поставленной и отозванной продукции.
11.3.9 Эффективность мероприятий по отзыву продукции следует регулярно анализировать.


12 Самоинспекция (Самоконтроль)

12.1 Самоинспекция (Self inspection) должна проводиться с целью проверки выполнения на предприятии требований правил GMP и настоящего стандарта, а также принятия необходимых мер по устранению недостатков.
12.2 Вопросы, связанные с работой персонала, содержанием помещений, эксплуатацией оборудования, контролем качества, реализацией лекарственных средств, мероприятия по работе с рекламациями и отзыву продукции, должны регулярно рассматриваться в соответствии с утвержденной программой, с целью выполнения принципов обеспечения качества.
12.3 Самоинспекция должна осуществляться независимо и тщательно специально назначенным лицом (лицами) из штата предприятия.
12.4 Возможно проведение независимого аудита экспертами посторонних организаций.
12.5 Результаты проведения самоинспекции должны оформляться документально в отчете.
12.6 В отчете необходимо провести обзор и анализ проведенных предыдущих инспекций и сделать определенные выводы. Должны быть отмечены изменения, усовершенствования и примеры ухудшений, которые появились со времени предыдущей инспекции.
12.7 Выявленные недостатки (несоответствия требованиям правил GMP и настоящего стандарта) следует разграничивать, в зависимости от того, обусловлено ли это самой системой или несоблюдением утвержденных требований, или отсутствием стандартных рабочих методик, или адекватные письменные методики существуют, но персонал их не выполняет.
12.8 Отчет, составленный по результатам проведенной самоинспекции, должен включать все обнаруженные недостатки и, при необходимости, рекомендации по их устранению.
12.9 Руководство компании, руководящий персонал производителя, а также Уполномоченные лица должны быть ознакомлены с результатами проведенной инспекции и присутствовать при обсуждении представленного отчета в конце инспекции.
12.10 Все действия, принимаемые по результатам проведенной самоинспекции, необходимо оформлять документально.





Приложение А
(обязательное)
Производство стерильных лекарственных средств

А.1 Принципы

А.1.1 К производству стерильных лекарственных средств предъявляются особые требования, направленные на сведение к минимуму риск контаминации микроорганизмами, частицами и пирогенами, что во многом зависит от опыта персонала, его подготовки и отношения к работе, особенно высокие требования предъявляются к обеспечению качества, подготовки и выполнения технологических процессов, которые должны быть тщательно отработаны и валидированы.
А.1.2 Контроль конечной стадии производства или контроль готовой продукции не может рассматриваться как единственное средство обеспечения стерильности или других показателей качества продукта.
А.1.3 Настоящее приложение не устанавливает детальные методы определения чистоты воздуха, поверхностей и тому подобное по количеству микроорганизмов и частиц.

A.2 Общие положения

А.2.1 Производство стерильных препаратов должно выполняться в чистых зонах, доступ в которые персонала и/или оборудования и материалов должен происходить через воздушные шлюзы. В чистых зонах должен поддерживаться уровень чистоты по соответствующему стандарту. Подаваемый воздух должен проходить через фильтры необходимой эффективности.
А.2.2 Подготовка первичной упаковки, операции по подготовке компонентов, продукта и наполнителей должны выполняться в раздельных зонах внутри чистого помещения.
А.2.3 Производственные процессы стерильных лекарственных средств делятся на две категории:
1) предусматривающие финишную стерилизацию, т. е. стерилизацию в
герметичной первичной упаковке;
2) выполняемые в асептических условиях на одном или всех этапах производства.
А.2.4 Чистые зоны для производства стерильных продуктов классифицируются в соответствии с требуемыми характеристиками окружающей среды. Каждый производственный процесс требует определенного уровня чистоты окружающей среды в состоянии «эксплуатации» с тем, чтобы минимизировать риск контаминации продукта или используемых материалов частицами или микроорганизмами.
Для соответствия требуемым условиям в состоянии «эксплуатации», эти зоны должны проектироваться так, чтобы обеспечить достижение заданного класса чистоты воздуха в состоянии «покоя».
А.2.5 Состояние «покоя» - состояние в котором система чистого помещения полностью готова к функционированию, технологическое оборудование установлено и работает, но производственный персонал отсутствует.
А.2.6 В состоянии «эксплуатации» система чистого помещения и производственное оборудование работают в установленном порядке с необходимым числом персонала.
А.2.7 Для производства стерильных лекарственных препаратов можно, как правило, выделить четыре класса зон:
Класс А - локальные зоны для операций с высокой степенью риска, например, зоны наполнения, укупорки, вскрытия ампул и флаконов, осуществления соединений в асептических условиях. Как правило, такие производственные операции обеспечиваются рабочей зоной с ламинарным потоком воздуха. Системы ламинарного потока воздуха должны обеспечивать однородную скорость воздуха 0,45 м/с + 20% (руководящая величина) в рабочем состоянии.
Класс В - локальные зоны для асептической подготовки и подготовительных работ для зоны А.
Классы С и D - чистые зоны для выполнения менее ответственных этапов производства стерильной продукции.
А.2.8 Классификация этих зон по аэрозольной контаминации воздуха частицами дана в таблице 1:
Т а б л и ц а 1
 

Класс чистоты

максимально допустимое число частиц в 1 м3 воздуха, больше или равно (а)

в состоянии «покоя» (b)

в состояни «эксплуатации»

(b)

0,5 мкм (d)

5 мкм

0,5 мкм (d)

5 мкм

А

3 500

1 (е)

3500

1 (e)

В (c)

3 500

1 (е)

350 000

2 000

С (c)

350 000

2 000

3 500 000

20 000

D (c)

3 500 000

20 000

не определяется (f)

 

не определяется (f)

 



Примечание:
- (а) обозначает, что концентрация частиц с размерами, равными или превышающими указанные значения, показанные в таблице определяется с помощью дискретного счетчика аэрозольных частиц.
В зоне А следует предусматривать непрерывный контроль концентрации частиц. Рекомендуется предусматривать такой контроль концентрации частиц. Рекомендуется предусматривать такой контроль и в зоне В.
При текущем контроле зон А и В отбираются пробы общим объемом не менее 1 м3. Такой же объем пробы рекомендуется и для зоны С.
- (в) обозначает, что уровень контаминации частицами, показанный в таблице для оснащенного состояния, должен достигаться через 15-20 мин (рекомендуемое значение времени восстановления) после завершения процесса при отсутствии персонала. Уровень контаминации частицами для зоны А в эксплуатируемом состоянии должен поддерживаться в зоне, непосредственно окружающей продукт, когда продукт или открытая упаковка имеют прямой контакт с окружающей средой.
Допускается, что в процессе наполнения не всегда может быть показано соответствие стандартам по частицам, поскольку сам продукт может выделять частицы или капельки.
- (с) - обозначает, что в зонах В, С и Д кратность воздухообмена должна определяться с учетом размеров помещения, находящегося в нем оборудования и персонала. Для зон А, В и С система подготовки воздуха должна иметь соответствующие фильтры (типа НЕРА).
- (d) обозначает значения максимально допустимого числа аэрозольных частиц с размерами 0,5 мкм и более в оснащенном и эксплуатируемом состояниях ориентировочно соответствуют классам чистоты по ГОСТ ИСО 14644-1.
- (е) - предполагается, что в воздухе этих зон частицы с размерами 5 мкм и более должны отсутствовать. Поскольку невозможно статистически достоверно доказать полное отсутствие частиц, для этих случаев установлен предел - 1 частица/м3. Выполнение этого условия следует показать при валидации чистого помещения.
- (f) - требования к этой зоне и допустимые пределы зависят от характера выполняемых в ней операций.
Примечание:
 данные требования введены для стран ЕС в сентябре 2003 г. Для производств, выпускающих продукцию для внутреннего рынка и для стран, не входящих в ЕС:
- непрерывный контроль концентрации частиц может быть заменен на периодический контроль через небольшие интервалы времени, например, перед началом смены и после ее окончания;
- вместо отбора пробы с общими объемом не менее 1 м3 может быть использован метод последовательного отбора проб по ГОСТ ИСО 14644-1 «Чистые помещения и связанные с ними контролируемые среды. Часть 1. Классификация чистоты воздуха».
А.2.9 Примеры операций, которые нужно выполнять в зонах различных типов, даны в таблице 2 и таблице 3:

Т а б л и ц а 2

Класс чистоты

Примеры операций  для продукции, подлежащей стерилизации на завершающей стадии

А

Наполнение продуктом, когда риск чрезвычайно высок.

С

Приготовление растворов, когда риск чрезвычайно высок.

Фасование продукции.

D

Приготовление растворов и компонентов (упаковки) для последующего фасования.


Т а б л и ц а 3

Класс чистоты

Примеры операций для асептической подготовки

А

Асептическая подготовка и наполнение

С

Приготовление растворов, подлежащих фильтрации

D

Работа с компонентами упаковки после мытья


А.2.10 Уровень контаминации частицами, показанный в таблице 1 для состояния «покоя», должен быть достигнут после завершения процесса по окончании короткого периода «очистки» в 15-20 минут (значение для руководства) при отсутствии персонала. Показанный в таблице уровень контаминации частицами для зоны класса А в состоянии «эксплуатации» должен поддерживаться в зоне, непосредственно окружающей продукт, в случае когда продукт или открытый контейнер подвергается воздействию окружающей среды.
А.2.11 Допускается, что в процессе наполнения не всегда возможно показать соответствие стандартам по частицам, поскольку сам продукт может выделять частицы или капельки.
А.2.12 Для обеспечения чистоты зон различных классов по частицам и микробиологической чистоте в состоянии «эксплуатации» необходим контроль этих зон. В асептическом производстве следует регулярно проводить контроль этих зон с использованием седиментационного метода осаждения на пластины, отбора проб в объеме воздуха и на поверхностях (например, смывы и контактные пластины). Методы отбора проб, используемые в состоянии «эксплуатации», не должны вносить помехи в защиту зоны. Результаты контроля следует учитывать при рассмотрении документации на серию готового продукта. После выполнения критических операций следует проводить микробиологический контроль поверхностей и персонала.
А.2.13 Следует также проводить также дополнительный микробиологический контроль вне технологических операций, например, после валидации оборудования, выполнения очистки и дезинфекции.
А.2.14 Рекомендуемые пределы допустимой микробиологической контаминации чистых зон в состоянии «эксплуатации»

Т а б л и ц а 4

Рекомендуемые  пределы микробиологической контаминации

(а)

Класс чистоты

в воздухе,

КОЕ /м3

Седиментационое осаждение  на пластину диаметром 90 мм, КОЕ за 4 часа (b)

Контактные пластины диаметром

55 мм, КОЕ/пластина

Отпечаток

5 пальцев в перчатке,

КОЕ/перчатка

А

<1

<1

<1

<1

В

10

5

5

5

С

100

50

25

-

D

200

100

50

-


Примечание:
 (a) - указаны средние значения;
 (b) - индивидуальные контактные пластины могут экспонироваться менее чем в течение 4 часов.
А.2.15 Для показателей контаминации частицами и микроорганизмами, по результатам контроля (мониторинга), должны быть установлены пределы предупреждения и действия, а также должны быть предусмотрены корректирующие действия, в случае превышения этих пределов.

А.3 Изолирующая технология

А.3.1 Применение изолирующей технологии с целью минимизации влияния человека на производственные зоны может привести к значительному снижению риска микробной контаминации продукции, производимой в асептических условиях, от окружающей среды.
А.3.2 Конструкция изолятора и оборудования окружающей среды должны быть выполнены так, чтобы в соответствующих зонах было достигнуто требуемое качество воздуха. При этом следует учитывать, в какой степени возможны утечки (повреждения), вызванные особенностями конструкции или материалов изолятора. Передаточные устройства могут быть разными: от конструкций с одинарной или двойной дверью до полностью герметизированных систем, предусматривающих проведение стерилизации.
А.3.3 Процесс передачи материалов внутрь и наружу изолятора является одним из наиболее сильных потенциальных источников контаминации. В целом пространство внутри изолятора является локальной зоной операций с высоким риском, хотя признается, что в рабочих зонах таких устройств может не быть ламинарного потока воздуха. Требования к чистоте в окружающем пространстве зависят от конструкции изолятора и его применения. Это пространство должно контролироваться, и для асептического производства соответствовать, по крайней мере, классу D.
А.3.4 Эксплуатация изоляторов может быть начата только после соответствующей валидации. При проведении валидации должны быть учтены все критические факторы изолирующей технологии, например, качество воздуха внутри и снаружи изолятора, порядок проведения санитарной обработки изолятора, технологию передачи и целостность изолятора.
А.3.5 Следует установить порядок текущего контроля, который должен включать проведение тестов на утечку в изоляторе и системы перчатки/рукава.

А.4 Технология выдувание - наполнение - герметизация

А.4.1 Устройство выдувание - наполнение - герметизация - является оборудованием специальной конструкции, в котором в течение одного непрерывного технологического цикла из термопластичного гранулята формируются контейнеры, наполняются и затем герметизируются, все в пределах одного автоматического комплекса.
А.4.2 Оборудование выдувание-наполнение-герметизация, используемое в асептическом производстве, которое обеспечено эффективным потоком воздуха зоны класса А, может быть установлено в окружающей среде по крайней мере класса С, при условии, что применено оснащение и одежда для персонала соответствующее зонам классов А и В.
А.4.3 Окружающая среда в состоянии «покоя» должна соответствовать требованиям как по жизнеспособным (микроорганизмам), так и по нежизнеспособным частицам, а в состоянии «эксплуатации» - только по жизнеспособным частицам (микроорганизмам).
А.4.4 Оборудование выдувание-наполнение-герметизация, используемое в производстве продуктов, подлежащих стерилизации на завершающей стадии, должно устанавливаться в окружающей среде, соответствующей по крайней мере классу D.
При этом, учитывая специфику этой технологии, должно уделяться особое внимание:
 конструкции и пригодности оборудования;
 валидации и воспроизводимости процессов «очистка на месте» и «стерилизация на месте»;
 окружающей среде, в которой установлено оборудование;
 обучению операторов и их одежде;
 доступу в критическую зону оборудования, включая любую сборку в том числе и частей оборудования в асептических условиях до начала наполнения.

А.5 Продукты, подлежащие финишной стерилизации

А.5.1 Подготовка компонентов и большинства продуктов должны производиться, по крайней мере, в зоне класса D с тем, чтобы обеспечить достаточно низкий уровень риска контаминации микроорганизмами и частицами перед стадиями фильтрации и стерилизации.
А.5.2 При существовании повышенного риска контаминации микроорганизмами подготовка должна производиться в окружающей среде класса С, например:
 продукт является хорошей питательной средой для микроорганизмов;
 должен храниться в течение длительного времени до стерилизации;
 его необходимо изготавливать в открытых сосудах.
Наполнение продуктами для стерилизации на завершающей стадии должно производиться по крайней мере в окружающей среде класса С.
А.5.3 В случае, когда продукт подвергается повышенному риску от окружающей среды, наполнение должно производиться в зоне класса А, имеющей окружающую среду по крайней мере класса С например:
 если операции наполнения проходят медленно:
 контейнеры имеют широкое горло;
 контейнеры необходимо держать открытыми более нескольких секунд до герметизации.
А.5.4 Приготовление и наполнение мазями, кремами, суспензиями и эмульсиями должно, как правило, проводиться в окружающей среде класса С перед стерилизацией на завершающей стадии.

А.6. Асептическое производство

А.6.1 После очистки компоненты должны находиться в окружающей среде, по крайней мере, класса D.
А.6.2 Хранение стерильных исходных материалов и компонентов (если не предусмотрена стерилизация или фильтрация через фильтры, удерживающие микроорганизмы) в последующих стадиях процесса должно производиться в зоне класса А, которая находится в окружающей среде класса В.
А.6.3 Приготовление растворов, которые в течение технологического процесса подлежат стерилизующей фильтрации, должно производиться в окружающей среде класса С. Если фильтрация не предусмотрена, приготовление материалов и продуктов должно производиться в зоне класса А, которая находится в окружающей среде класса В.
А.6.4 Переработка и наполнение приготовленных в асептических условиях продуктов должно производиться в зоне А, находящейся в окружающей среде класса В.
А.6.5 Передача (транспортирование) частично закрытых контейнеров, как например, при лиофильной сушке, должно, до завершения укупорки, производиться либо в зоне А, находящейся в окружающей среде класса В, или в герметичных передаточных боксах в окружающей среде класса В.
А.6.6 Приготовление и наполнение стерильных мазей, кремов, суспензий и эмульсий должно производиться в зоне А, находящейся в окружающей среде класса В, когда продукт открыт и не подлежит последующей фильтрации.

А.7. Персонал

А.7.1 В чистых зонах (это особенно важно в асептическом производстве) должно находиться минимальное число необходимого персонала. Инспекции и контрольные операции, насколько возможно, следует проводить вне чистых зон и как можно дальше от них.
А.7.2 Весь персонал (включая занятый уборкой и техническим обслуживанием), работающий в таких зонах, должен проходить систематическое обучение, включающее требования настоящего стандарта, а также положения надлежащего производства стерильной продукции, соблюдение личной гигиены и основы микробиологии. В случае, когда работникам, не прошедшим такого обучения, например, подрядчикам по строительству или техническому обслуживанию, необходимо войти в чистую зону, с ними следует провести соответствующий инструктаж и обеспечить над ними контроль.
А.7.3 Персонал, имеющий дело с материалами из тканей животных или культурами микроорганизмов, отличающимися от тех, что используются в текущем технологическом процессе, не должен входить в зоны стерильного производства без прохождения строгих и четко определенных подготовительных процедур.
А.7.4 Персонал должен строго соблюдать личную гигиену и чистоту. Персонал, занятый в производстве стерильных продуктов, должен быть проинструктирован о необходимости информирования о любых факторах, которые могут вызвать контаминацию микроорганизмами и частицами, сверх допустимой нормы, как по их количеству, так и по разновидностям.
А.7.5 Следует проводить постоянный контроль за состоянием здоровья персонала. Решение о мерах, в отношении персонала, который может быть подвержен повышенному микробному риску, должно приниматься уполномоченным на это ответственным лицом.
А.7.6 Персонал должен переодеваться и мыться в соответствии с письменными инструкциями, которые должны включать требования предусматривающие сведение до минимума риск контаминации санитарной одежды, предназначенной для чистых зон и контаминации чистых зон.
А.7.7 В чистых зонах нельзя носить ручные часы, косметику и ювелирные изделия. Одежда и ее качество должны соответствовать технологическому процессу и классу рабочей зоны. Ее нужно носить так, чтобы была обеспечена защита продукта от контаминации.
А.7.8 К одежде, предназначенной для зон различных классов, предъявляются следующие требования:
1) зона класса D:
волосы и борода (если она есть), должны быть покрыты; следует носить защитный костюм общего назначения, соответствующую обувь или бахилы, одеваемые поверх обуви. Должны быть приняты меры для предотвращения проникновения любого вида контаминации в чистую зону извне.
2) зона класса С:
волосы, борода и усы (если они есть), должны быть покрыты. Следует носить закрывающий всё тело костюм (цельный или состоящий из двух частей), плотно облегающий запястья, с высоким воротником и соответствующую обувь или бахилы. Одежда и обувь не должны выделять ворс или частицы.
3) зоны класса А/В:
головной убор должен полностью закрывать волосы, бороду и усы (если они есть); его отвороты должны быть спрятаны под воротник костюма; следует носить маску, чтобы предотвратить распространение капелек; следует носить стерилизованные соответствующим образом, не выделяющие частиц резиновые или пластиковые перчатки; стерилизованное или дезинфицированное покрытие на обувь;
нижняя часть штанов должна быть спрятана внутрь бахил, а рукава одежды - в перчатки. Защитная одежда не должна выделять ворса или частиц и должна удерживать частицы, отделяющиеся от тела.
А.7.9 Наружная одежда не должна попадать в комнаты переодевания, ведущие в зоны класса В и С.
А.7.10 Каждый работник в зонах класса А/В должен быть обеспечен чистой стерильной (стерилизованной или обработанной адекватным образом) одеждой в каждую смену или, по крайней мере, один раз в день, если результаты контроля позволяют это. Во время работы перчатки следует регулярно дезинфицировать. Маски и перчатки следует менять, по крайней мере, каждую смену.
А.7.11 Одежда для чистой зоны должна очищаться и храниться таким образом, чтобы она не собирала контаминирующих веществ, которые могут от нее впоследствии отделиться. Операции по очистке и хранению технологической одежды должны проводится в соответствии с письменными инструкциями. Желательно иметь отдельные прачечные для такой одежды. Обработка, проводимая несоответствующим образом, повреждает волокна ткани и может увеличить риск отделения частиц.

А.8 Помещения

А.8.1 Для того чтобы свести до минимума отделение частиц или микроорганизмов, или их аккумулирование, обеспечить возможность многократного применения моющих и дезинфицирующих средств, все открытые поверхности в чистых зонах должны быть гладкими, непроницаемыми и не иметь трещин и изломов.
А.8.2 Для того чтобы уменьшить аккумулирование пыли и облегчить процедуру очистки, в помещениях не должно быть труднодоступных мест, не поддающихся очистке, должен быть минимум выступов, полок, стеллажей и оборудования. Двери должны быть сконструированы так, чтобы не было труднодоступных для очистки мест. По этой причине раздвижная дверь может быть нежелательной.
А.8.3 Подвесные потолки должны быть герметизированы с целью предотвращения контаминации из пространства над ними.
А.8.4 Трубопроводы, воздуховоды и другое оборудование следует располагать так, чтобы не было труднодоступных мест, негерметизированных отверстий и поверхностей, труднодоступных для проведения их очистки.
А.8.5 В зонах классов А/В, используемых для асептического производства, запрещается устанавливать раковины и сточные трубы.
В других зонах между оборудованием и раковинами (сточными трубами) должны быть воздушные промежутки.
А.8.6 Стоки в чистых помещениях более низкого класса должны быть оборудованы сифонами или водными затворами, чтобы не допустить течения обратного потока.
А.8.7 Комнаты для переодевания должны проектироваться как воздушные шлюзы. В них должно быть обеспечено физическое разделение различных этапов переодевания для того, чтобы свести до минимума риск контаминации технологической одежды частицами и микроорганизмами.
А.8.8 В комнатах для переодевания должен быть обеспечен эффективный поток отфильтрованного воздуха. Последний этап комнаты переодевания должен иметь в состоянии «покоя» тот же класс, что и зона, в которую она ведет.
А.8.9 В некоторых случаях желательно иметь отдельные комнаты переодевания для входа и выхода в чистые зоны.
А.8.10 Оборудование для мытья рук, как правило, должно быть установлено только в начальных комнатах для переодевания.
А.8.11 Не допускается, чтобы обе двери воздушного шлюза были одновременно открыты. Должна быть предусмотрена система блокировки или система оповещения (визуальная или звуковая) с целью предотвращения открывания более чем одной двери одновременно.
А.8.12 Система обеспечения отфильтрованным воздухом должна поддерживать положительный перепад давления по отношению к окружающим зонам более низкого класса и соответствующий поток
воздуха при всех условиях функционирования, а также эффективное обтекание воздухом контролируемой зоны.
А.8.13 Соседние помещения различных классов должны иметь перепад давления 10-15 Па (значение для руководства). Особое внимание должно уделяться защите зон с большей степенью риска, то есть зон непосредственно окружающих открытый продукт или предметы, контактирующие с продуктом.
А.8.14 При работе с отдельными материалами, такими как, например, патогенными, высокотоксичными, радиоактивными материалами и продуктами, живыми вирусами и бактериями, необходимо предусмотреть специальные способы подготовки воздуха и обеспечения перепада давления. Для некоторых операций может потребоваться дезинфекция оборудования и обработка удаляемого воздуха.
А.8.15 Должно быть наглядно показано и удостоверено, что потоки воздуха не переносят частицы от человека, проводимых технологических операций или оборудования, выделяющего частицы, в зону более высокого риска для продукта.
А.8.16 Должна быть установлена система аварийного оповещения при отказе оборудования по обеспечению и контролю за воздухом.
А.8.17 Должны быть установлены индикаторы перепада давления между зонами, где этот перепад имеет важное значение. Значения перепада давления должны регулярно записываться или документироваться иным способом.

А.9. Оборудование

А.9.1 Ленты конвейеров не должны проходить барьер между зонами классов А или В и рабочей зоной с меньшей чистотой воздуха, если только сама лента не подвергается непрерывной стерилизации (например, в туннеле стерилизации).
А.9.2 Проектировать и устанавливать оборудование, фитинги (места соединения) и зоны обслуживания следует, по мере возможности так, чтобы рабочие операции, техническое обслуживание и ремонт производились снаружи чистой зоны. Если требуется стерилизация, она должна производиться после возможно более полной разборки оборудования.
А.9.3 Если при проведении технического обслуживания или ремонта оборудования, находящегося в чистой зоне, был нарушен уровень чистоты (стерильности) , то перед возобновлением производства эта зона должна быть очищена, дезинфицирована и/или стерилизована соответствующим образом.
А.9.4 Оборудование для подготовки воды и системы по ее распределению должны быть сконструированы, построены, и их техническое обслуживание должно быть организовано так, чтобы
было гарантировано надлежащее обеспечение водой нужного качества. Данное оборудование нельзя эксплуатировать сверх проектной мощности.
А.9.5 Вода для инъекций должна готовиться, храниться и распределяться так, чтобы был исключен рост микроорганизмов, например, за счет ее постоянной циркуляции при температуре более плюс 70 °С.
А.9.6 Все оборудование, такое как стерилизаторы, системы подготовки и фильтрации воздуха, вентиляционные отверстия и газовые фильтры, системы обработки, подготовки, хранения и распределения воды должны подлежать валидации (квалификации) и плановому техническому обслуживанию. Их повторный ввод в действие должен быть санкционирован.

А.10 Уборка и санитарная обработка

А.10.1 Санитарная обработка чистых помещений имеет очень важное значение. Чистые помещения должны тщательно очищаться в соответствии с письменной инструкцией. Если используются дезинфицирующие средства, то нужно применять несколько типов дезинфицирующих средств с их периодическими сменами.
А.10.2 В чистых помещениях следует проводить регулярный контроль окружающей среды, с целью обнаружения устойчивых штаммов бактерий.
А.10.3 В чистых помещениях моющие и дезинфицирующие средства следует контролировать на микробиологическую чистоту. Растворы должны находиться в предварительно вымытых контейнерах и храниться только в течение определенного периода, если не предусмотрена их последующая стерилизация.
А.10.4 Моющие и дезинфицирующие средства, применяемые в зонах классов А и В должны быть стерильными перед использованием.
А.10.5 С целью уменьшения микробиологической контаминации в недоступных местах может использоваться газовая дезинфекция.

А.11 Технологический процесс

А.11.1 На всех стадиях производства, включая стадии, предшествующие стерилизации, должны быть приняты меры по предупреждению контаминации.
А.11.2 Запрещается изготавливать и расфасовывать микробиологические препараты в зонах, используемых для производства других лекарственных средств; однако вакцины убитых микроорганизмов или экстракты бактерий могут расфасовываться после их инактивации в тех же помещениях, что и
другие стерильные лекарственные средства.
А.11.3 Валидация асептического процесса должна включать его моделирование с использованием питательной среды.
А.11.4 Вид применяемой при этом питательной среды должен быть, как правило, эквивалентен дозировочной форме продукта и быть способна поддерживать рост широкого спектра микроорганизмов. Контрольное моделирование процесса должно, как можно ближе, имитировать обычный процесс асептического производства и включать все критические стадии технологического процесса.
А.11.5 Моделирование процесса должно повторяться через определенные интервалы времени, а также после любых существенных изменений в оборудовании или процессе.
А.11.6 Число контейнеров с питательной средой должно быть достаточным для достоверной оценки. Для малых партий, число контейнеров с питательной средой должно быть, по крайней мере, равно размеру серии продукта. Уровень микробной контаминации должен быть менее 0,1% с доверительной вероятностью 0,95.
А.11.7 Необходимо обеспечить, чтобы процесс валидации ни в коем случае не вредил процессу производства (не повышал его риск).
А.11.8 Источники водоснабжения, оборудование для подготовки воды и подготовленная вода следует подвергать регулярному контролю на наличие химическую и биологическую контаминацию и, в необходимых случаях, на эндотоксины. Должна быть организована система документирования результатов контроля и любых предпринимаемых действий.
А.11.9 В чистых зонах, особенно в течение процесса асептического производства, любая деятельность персонала должна быть сведена до минимума. Передвижения персонала должны подчиняться правилам и контролироваться, чтобы избежать выделения частиц и микроорганизмов из-за повышенной активности. Учитывая специфику технологической одежды, не следует допускать некомфортных высоких значений температуры и влажности окружающего воздуха.
А.11.10 Микробиологическая контаминация сырья и исходных материалов должна быть минимальной. Спецификации на них должны включать требования к допустимой микробиологической контаминации, когда на необходимость этого указывают результаты контроля.
А.11.11 Должно быть минимизировано использование в чистых зонах тары (контейнеров) и материалов, способных выделять волокна.
А.11.12 Там, где это возможно, следует проводить операции контроля (измерения) с целью минимизации контаминации частицами готового продукта.
А.11.13 Обращение с различными деталями, тарой и оборудованием после окончательной очистки и обработки должно быть таким, чтобы исключить их повторную контаминацию.
А.11.14 Интервалы времени между мойкой, сушкой и стерилизацией деталей, тары и оборудования, также как и между их стерилизацией и использованием, должны быть минимальными и иметь значение, соответствующее валидированным условиям хранения.
А.11.15 Должно быть минимальным время между началом приготовления раствора и его стерилизацией или фильтрацией через фильтры, задерживающие микроорганизмы. Для каждого продукта должно быть установлено максимально допустимое время, с учетом состава продукта и установленного способа хранения.
А.11.16 Перед стерилизацией следует проводить микробиологический контроль. Должны быть установлены рабочие пределы контаминации непосредственно перед стерилизацией, которые определяются исходя из применяемого метода стерилизации. Там, где необходимо, проверяется отсутствие пирогенов. Все растворы, в особенности большие объемы инфузионных жидкостей, следует пропускать через фильтры, удерживающие микроорганизмы, по возможности, устанавливаемые непосредственно перед процессом наполнения.
А.11.17 Детали, контейнеры, оборудование и другие предметы, используемые в чистых зонах асептического производства, должны стерилизоваться и проходить в чистую зону через двусторонние
стерилизаторы, герметично заделанные в стены, либо другим способом, обеспечивающим недопущения контаминации.
А.11.18 Негорючие газы используемые для удаления раствора или для создания защитного слоя над продукцией, должны проходить через фильтры, задерживающие микроорганизмы.
А.11.19 Должна проводиться валидация любого нового технологического процесса. Валидация должна подтверждаться через определенные интервалы времени, основываясь на опыте работы, а также при любых значительных изменений в технологическом процессе или оборудовании.

А.12 Стерилизация

А.12.1 Общие положения

А.12.1.1 Все процессы стерилизации должны быть валидированы. Особое внимание должно уделяться случаям, когда применяемый метод стерилизации не является фармакопейным или когда применяемый метод используется для продукта, не являющегося простым водным или масляным раствором. В таких случаях, где это возможно, должна применяться тепловая стерилизация. В любом случае, метод стерилизации должен соответствовать руководящим документам, относящимся к производству и реализации.
А.12.1.2 До принятия решения о применении какого-либо процесса стерилизации должна быть показана его пригодность для продукта и эффективность в обеспечении требуемых условий стерилизации во всех частях каждого типа загрузки, с применением физических измерений или биологических индикаторов, где это предусмотрено. Соответствие процесса стерилизации требованиям должно подтверждаться через определенные интервалы времени, но не реже одного раза в год, а также после внесения любых существенных изменений в оборудование. Результаты всех действий должны документироваться.
А.12.1.3 Для обеспечения эффективной стерилизации весь объем материала должен подвергаться необходимой обработке. Технологический процесс должен быть построен таким образом, чтобы обеспечить выполнение этого требования.
А.12.1.4 Для всех процессов стерилизации должны быть разработаны и валидированы модели загрузки.
А.12.1.5 Биологические индикаторы следует рассматривать в качестве дополнительного метода контроля стерилизации. Биологические индикаторы должны храниться и использоваться согласно инструкциям изготовителя, а качество их должно четко контролироваться. При использовании биологических индикаторов должны применяться меры для того, чтобы избежать микробную контаминацию продукции с биологических индикаторов.
А.12.1.6 Должны быть установлены четкие методы разделения не прошедших стерилизацию продуктов и продуктов, прошедших стерилизацию. Каждая корзина, лоток или другая емкость для продукта или
компонентов должна иметь четкую этикетку с названием материала, номера серии и указанием, прошел он стерилизацию или нет. Для обозначения того, прошла ли серия (или часть серии) процесс стерилизации могут использоваться такие индикаторы как автоклавная лента, но они не дают
достоверного указания на то, что серия действительно стерильна.
А.12.1.7 Каждый цикл стерилизации должен документироваться. Документация должны быть утверждена как часть документации (протокола) на партию (серию) продукции.

А.12.2 Тепловая стерилизация

А.12.2.1 Каждый цикл тепловой стерилизации должен документироваться на диаграмме время/температура с соответствующей длиной шкалы или при помощи другого предназначенного для этого оборудования с необходимой аккуратностью и точностью. Расположение датчиков температуры, используемых для контроля и/или записи, должно быть определено во время валидации и, где это возможно, проверено по другому независимому датчику температуры, расположенному в том же месте. Диаграмма или ее фотокопия должна составлять часть протокола серии.
А.12.2.2 Допускается использование химических и биологических индикаторов, но они не должны заменять физические измерения.
А.12.2.3 До начала отсчета времени стерилизации должно быть предусмотрено достаточное время, чтобы обеспечить достижение требуемой температуры во всем стерилизуемом объеме загруженных предметов. Это время должно определяться индивидуально для каждого типа стерилизуемой загрузки.
А.12.2.4 После завершения высокотемпературной фазы цикла тепловой стерилизации следует принять меры предосторожности, предотвращающие контаминацию простерилизованного объекта во время остывания (охлаждения). Следует стерилизовать любую охлаждающую жидкость или газ, контактирующие с продуктом, кроме случаев, когда возможность использования негерметичных упаковок исключена и приведены соответствующие доказательства.


А.12.3 Стерилизация влажным жаром (паром)

А.12.3.1 При стерилизации влажным жаром следует контролировать температуру и влажность. Как правило, средства управления должны быть независимы от средств контроля и регистрирующих диаграмм. Если для этой цели используются автоматические системы управления и контроля, они должны быть валидированы, для обеспечения гарантии соответствия критическим требованиям процесса. Нарушения в ходе процесса должны регистрироваться системой и быть в поле зрения оператора. Показания независимого индикатора температуры должны сверяться с данными диаграммы, записываемой во время процесса. Для стерилизаторов, имеющих сток в дне камеры, может возникнуть необходимость регистрировать температуру в этой точке в течение всего цикла стерилизации. Следует проводить проверки камеры на герметичность, если цикл стерилизации включает вакуумную фазу.
А.12.3.2 Стерилизуемые объекты, не находящиеся в герметичных контейнерах, должны помещаться в тару, которая позволяет обеспечить удаление воздуха и проникновение пара, но не допускает
повторную контаминацию после стерилизации. Должен быть обеспечен контакт всех частей стерилизуемых предметов со стерилизующим агентом при требуемой температуре и в течение требуемого времени.
А.12.3.3 Для стерилизации должен быть обеспечен пар соответствующего качества не содержащий включений в таком количестве, при котором может произойти контаминация продукта или оборудования.

А.12.4 Стерилизация сухим теплом (жаром)

При стерилизации сухим теплом (жаром) должна быть предусмотрена циркуляция воздуха внутри камеры и поддержание положительного давления, с целью предотвращения попадания внутрь нестерильного воздуха. Любой поступающий внутрь воздух должен проходить через НЕРА-фильтры. Если процесс стерилизации предусматривает устранение пирогенов, процесс валидации должен включать тесты на эндотоксины.

А.12.5 Стерилизация радиацией

А.12.5.1 Стерилизация радиацией используется главным образом для стерилизации термочувствительных материалов и продуктов. Многие лекарственные средства и некоторые упаковочные материалы чувствительны к радиации. В связи с этим данный метод допускается только в случаях, когда экспериментально подтверждено отсутствие вредного воздействия на продукт. Как правило, ультрафиолетовое облучение не является приемлемым методом окончательной стерилизации.
А.12.5.2 Во время процесса стерилизации должна измеряться поглощенная доза ионизирующего облучения. Для этого должны использоваться дозиметры, показания которых не зависят от применяемой дозы радиации, но которые дают количественную характеристику дозы, полученной самим продуктом. В загружаемом для стерилизации объеме должно быть достаточное число дозиметров, расположенных достаточно близко друг от друга так, чтобы в облучаемой зоне всегда был дозиметр. Пластиковые дозиметры можно применять только в течение установленного, после калибровки, периода времени. Показания о полученных дозах должны сниматься в течение короткого времени после облучения.
А.12.5.3 В качестве средства дополнительного контроля могут использоваться биологические индикаторы.
А.12.5.4 Процесс валидации должен гарантировать, что учтены различные варианты плотности укладки стерилизуемых предметов.
А.12.5.5 При обращении с материалами не должно допускаться смешивания облученных и необлученных материалов. В каждой упаковке следует использовать чувствительные к радиации цветовые индикаторные диски для того, чтобы различить упаковки прошедшие и не прошедшие облучение.
А.12.5.6 Должна быть установлена общая доза радиации, излучаемая в течение заранее определенного промежутка времени.

А.12.6 Стерилизация окисью этилена

А.12.6.1 Метод стерилизации окисью этилена допускается использовать, когда не применимы другие методы. Во время валидации процесса должно быть установлено отсутствие вредного влияния окиси этилена на продукт, а заданные условия и длительность предусмотренные для дегазации позволяют снизить остаточную концентрацию газа и продуктов реакции до допустимых уровней, определенных для данного типа продуктов и материала.
А.12.6.2 Существенное значение имеет прямой контакт газа с микробными клетками. Следует принять меры предосторожности устраняющие вероятность включения микроорганизмов в материал, таких как кристаллы и высушенный протеин (лиофилизированный белок). Существенное влияние на процесс могут оказать вид и количество упаковочных материалов.
А.12.6.3 До начала воздействия газа должно быть обеспечено соответствие температуры и влажности материалов требованиям процесса. Требуемое для этого время, должно определяться с учетом минимально необходимого интервала времени на подготовку к стерилизации.
А.12.6.4 Каждый цикл стерилизации следует контролировать соответствующими биологическими индикаторами и распределением достаточного количества индикаторных элементов по всему стерилизуемому объему. Полученная информация должны быть частью документации (протокола) на серию готовой продукции.
А.12.6.5 Для каждого цикла стерилизации должны быть составлены протоколы в которых отражены данные о длительности цикла, давлении, температуре и влажности в камере во время процесса, общем количестве использованного газа и его концентрации. В течение всего цикла должна производиться его регистрация на диаграмме давления и температуры. Эти данные должны быть составной частью протокола на партию (серию) готовой продукции.
А.12.6.6 После стерилизации, весь загружаемый объем продукции должен храниться при контролируемых условиях вентиляции воздуха, чтобы обеспечить снижение содержания остаточного газа и продуктов реакции до определенного уровня. Этот процесс подлежит валидации.

А.13 Фильтрация лекарственных средств, которые не могут быть стерилизованы в окончательной таре (первичной упаковке)

А.13.1 Проведение стерилизующей фильтрации не может считаться достаточным условием, если возможна стерилизация продукции в первичной упаковке. Предпочтительным является метод стерилизации паром. Если нельзя стерилизовать продукт в первичной упаковке, растворы и жидкости должны фильтроваться через стерилизующий фильтр с размером пор 0,22 мкм (или менее) или, по крайней мере, с эквивалентными свойствами по
удержанию микроорганизмов в предварительно стерилизованный контейнер. Такие фильтры могут устранять большинство бактерий или плесневых грибов, но не все вирусы и микоплазмы. По возможности, фильтрацию следует дополнить какой либо термической обработкой.
А.13.2 В связи с тем, что метод фильтрации имеет дополнительный риск по микробиологической контаминации по сравнению с другими видами стерилизации, непосредственно можно рекомендовать перед наполнением вторичную фильтрацию через удерживающий микроорганизмы стерилизующий фильтр. Окончательная стерилизующая фильтрация должна проводиться как можно ближе к месту наполнения.
А.13.3 Должны использоваться фильтры с минимальным отделением волокон.
А.13.4 Целостность стерилизующего фильтра должна проверяться перед использованием и подтверждаться непосредственно после использования, методами измерения точки начала выделения пузырьков, диффузионного потока или выдержкой под давлением в течение
определенного времени.
Время, необходимое для фильтрации заданного объема раствора, и разницу в давлении по разные стороны фильтра должны определяться при валидации, любое значительное отклонение от этого должно регистрироваться и расследоваться. Результаты этих проверок, должны включаться в документацию (протокол) на серию готовой продукции. Целостность газовых и воздушных вентиляционных фильтров должна подтверждаться после использования. Целостность других фильтров должна подтверждаться через соответствующие интервалы времени.
А.13.5 Один и тот же фильтр не должен использоваться более чем в течение одного рабочего дня, если другое не подтверждено инструкцией.
А.13.6 Фильтр не должен влиять на продукт, задерживая его составляющие части или выделяя в него какие либо вещества.

А.14 Завершение производства стерильных продуктов

А.14.1 Первичные упаковки должны быть укупорены соответствующими методами прошедшими валидацию. В случае укупоривания пайкой, например, стеклянных или пластмассовых ампул, они подлежат 100 процентной проверке на целостность. Целостность других упаковок должна проверяться в соответствии с принятыми процедурами.
А.14.2 Контейнеры, герметизированные вакуумным методом, (вакуумные упаковки) должны проверяться на сохранение вакуума через определенный, заранее установленный период времени.
А.14.3 Первичные упаковки с продукцией для парентерального введения должны проверяться индивидуально на наличие механических примесей или других дефектов. Если проверка ведется визуальным методом, то должны быть обеспечены подходящие условия по освещению и фону (заднему плану), которые должны контролироваться. Зрение операторов, выполняющих контроль, должно регулярно проверяться. Они
должны быть в очках, если обычно их носят. При проведении контроля допускаются частые перерывы в работе.
А.14.4 При использовании других методов контроля процесс должен быть валидирован, а состояние оборудования должно систематически проверяться. Результаты должны документироваться.

А.15 Контроль качества

А.15.1 Испытание готового продукта на стерильность должно рассматриваться только как завершающий этап в серии контрольных измерений, которыми гарантируется стерильность. Испытание должно быть валидировано для каждого определенного продукта (продуктов).
А.15.2 При выдаче разрешения на выпуск стерильной продукции по параметрам следует уделять особое внимание валидации и контролю всего процесса производства.
А.15.3 Образцы, отобранные для проведения теста на стерильность, должны быть репрезентативны для всей серии продукции. В особенности тех частей серии, в отношении которых есть повышенный риск контаминации, например:
 для продуктов, расфасованных в асептических условиях, образцы должны включать контейнеры, наполненные в начале и в конце серии и после любого значительного вмешательства в процессе производства;
 для продуктов, прошедших тепловую стерилизацию в первичной таре, должны быть взяты образцы из потенциально более холодной части загружаемого объема.





















Приложение Б
(обязательное)

Производство биологических (в том числе иммунобиологических) лекарственных средств

Б.1 Общие положения

Б.1.1 Качество медицинских биологических препаратов и порядок их контроля во многом определяются технологией производства, от которой в значительной степени зависит отнесение медицинских биологических препаратов к тому или иному виду. В данном приложении рассматривается медицинская биологическая продукция, произведенная с использованием:
а) микробных культур, за исключением выращенных по рекомбинантной ДНК технологии;
б) микробных и клеточных культур, включая полученных по рекомбинантной ДНК или гибридомной технологии;
в) экстрактов биологических тканей;
г) выращенных живых агентов в эмбрионах или животных.
К продукции, указанной в пункте а) настоящего подраздела применимы не все положения данного приложения.
В настоящем приложении не приводятся детальные требования к специфическим типам биологических лекарственных средств. Требования к ним даны в специальных нормативных документах: ГОСТ 28471, ГОСТ 12.0.004.
Б.1.2 Производство биологических лекарственных средств имеет свою специфику, определяемую природой продукции и характером технологии производства. При производстве и контроле биологических лекарственных средств, а также управлении производством, необходимы определенные меры предосторожности, регламентируемые например ГОСТ 12.0.004.
Б.1.3 В отличие от обычных лекарственных средств, которые производятся с помощью химических и физических процессов, обеспечивающих высокую степень стабильности, производство биологической продукции связано с биологическими процессами и материалами, такими как культивирование клеток или экстракция материала из живых организмов. Эти биологические процессы характеризуются нестабильностью, что приводит к непостоянству спектра и свойств сопутствующих продуктов также изменчивы. Более того, материалы, используемые в процессах культивирования, сами являются хорошими субстратами для роста контаминирующих микроорганизмов.
Б.1.4 Контроль биологических лекарственных средств включает в себя биологические аналитические методы, являющиеся менее стабильными, чем физико-химические. Поэтому при производстве биологических лекарственных средств особое значение имеют методы контроля в процессе производства.

Б.2 Персонал

Б.2.1 Все сотрудники, работающие в зонах производства биологических лекарственных средств (включая занятых уборкой, обслуживанием и контролем качества), должны пройти дополнительное обучение в соответствии с их обязанностями и особенностями производимой продукции. Сотрудники должны иметь достаточную информацию и подготовку в области гигиены и микробиологии.
Б.2.2 Лица, ответственные за производство и контроль качества, должны иметь необходимую базовую подготовку по бактериологии, биологии, биометрии, химии, медицине, фармации, фармакологии, вирусологии, иммунологии и ветеринарии, а также достаточный практический опыт.
Б.2.3 Для обеспечения безопасности производимой продукции необходимо учитывать иммунный статус сотрудников. Все сотрудники, занятые в производстве, обслуживании, проведении испытаний и уходе за животными (включая инспекторов), должны, по мере необходимости проходить вакцинацию, соответствующими вакцинами, и проходить регулярное медицинское обследование. Помимо очевидной необходимости защиты персонала от возможных инфекций, токсинов или аллергенов, необходимо предотвращать контаминацию продукции носителями инфекций. Как правило, допуск посторонних лиц в производственные зоны должен быть строго ограничен.
Б.2.4 Необходимо исключить допуск в производственную зону сотрудников, с какими-либо изменениями в иммунном статусе, способными отрицательно повлиять на качество продукции. Производством вакцины туберкулезной (БЦЖ) и противотуберкулезных препаратов могут заниматься только сотрудники, регулярно проходящие проверку иммунного статуса и рентгенографическое обследование грудной клетки.
Б.2.5 В течение рабочего дня не допускается переход персонала из зон, где возможен контакт с живыми организмами или животными, в зоны с другой продукцией или организмами. Если такого перехода избежать невозможно, персонал, занятый в таком производстве, должен четко выполнять требования по деконтаминации, включая смену одежды и обуви и, при необходимости, принимать душ.


Б.3 Помещения и оборудование

Б.3.1 Требования к чистоте производственных помещений по содержанию микроорганизмов и частиц зависит от вида продукта и производственного этапа, с учетом уровня контаминации исходных материалов и опасности контаминации готовой продукции.
Б.3.2 Ввиду опасности перекрестной контаминации биологической медицинской продукции, особенно на этапах, когда используются живые организмы, могут потребоваться дополнительные меры предосторожности, такие как: использование специально предназначенного оборудования и помещений, организация производства по принципу отдельного процесса и использование закрытых систем. Уровень разделения, необходимый для предотвращения перекрестной контаминации, определяется характерными особенностями продукции и параметрами используемого оборудования.
Б.3.3 При производстве вакцины туберкулезной (БЦЖ), и при обращении с живыми организмами, используемыми в производстве противотуберкулезных препаратов, как правило, необходимо использовать только специально предназначенное оборудование.
Б.3.4 При обращении с Bacillus anthracis, Clostridium botulinum или Clostridium tetani до завершения процесса их инактивации, необходимо использовать только специально предназначенные средства производства (помещения, оборудование).
Б.3.5 Для других спорообразующих организмов может применяться организация производства по принципу отдельных циклов при условии, что при этом используются средства производства (помещения, оборудование) специально предназначенные для этой группы продуктов, и одновременно производиться только один вид продукции.
Б.3.6 Для таких продуктов, как моноклональные антитела и продукция, производимая по рекомбинантной ДНК технологии, допускается одновременное производство их в одной зоне с использованием закрытых систем биоферментаторов.
Б.3.7 Производственные этапы, следующие после выращивания бактерий, могут проводиться одновременно в одной производственной зоне при условии принятия адекватных мер по предотвращению перекрестной контаминации. Для убитых вакцин и анатоксинов такой параллельный процесс должен выполняться только после инактивации культуры или после детоксикации.
Б.3.8 При производстве стерильной продукции следует использовать помещения с избыточным давлением. В специальных зонах, где находятся открытые патогенные микроорганизмы, во избежание контаминации, следует создавать отрицательный перепад давления (разрежение).
Б.3.9 При использовании зон с отрицательным перепадом давления или боксов, для асептической обработки патогенных микроорганизмов, их следует окружать стерильными зонами с избыточным давлением.
Б.3.10 Конструкция воздушных фильтров должна соответствовать особенностям производственных помещений; не допускается рециркуляция воздуха из зон, где работают с живыми патогенными организмами.
Б.3.11 Планировка производственных зон и конструкция оборудования должны обеспечивать эффективную очистку и дезинфекцию, например, фумигацией (окуриванием). Методики проведения очистки и деконтаменации должны быть аттестованы (валидированы).
Б.3.12 Конструкция оборудования, используемого для работы с живыми организмами, должно быть сконструировано таким образом, чтобы поддерживать культуры в чистом состоянии и исключать контаминацию от внешних источников в ходе технологического процесса.
Б.3.13 Конструкция трубопроводов, вентилей и фильтров очистки воздуха должна обеспечивать удобство очистки и стерилизации. Рекомендуется использование систем «Очистка на месте» (Clean in place) и «Стерилизация на месте» (Sterilize in place). Конструкция вентилей на ферментаторах должна предусматривать возможность стерилизации паром. Вентиляционные фильтры должны быть гидрофобными, а срок их службы должен быть определен в ходе валидации (квалификации).
Б.3.14 Конструкция первичных контейнеров должна исключать риск утечки. Это должно быть подтверждено испытаниями.
Б.3.15 Жидкие отходы, которые могут содержать патогенные микроорганизмы, должны проходить эффективную деконтаминацию.
Б.3.16 Вследствие изменчивости биологических продуктов или процессов в ходе технологических этапов может возникнуть необходимость в отмеривании или взвешивании каких-либо добавок или ингредиентов (например, буферов) в течение производственного процесса, поэтому в производственной зоне допускается хранение небольших запасов этих веществ.

Б.4 Виварии и уход за животными

Б.4.1 Животные используются для производства большого количества типов биологических лекарственных средств, например, противополиомиелитной вакцины (обезьяны), змеиных противоядий (лошади и козы), вакцины против бешенства (кролики, мыши и хомяки), сывороточного гонадотропина (лошади). Кроме того, животных часто используют для проведения контроля качества большинства сывороток и вакцин, например вакцины противотуберкулезной (БЦЖ) (морские свинки), а также для проведения испытаний на токсичность (мыши) и пирогенность (кролики).
Б.4.2 Общие требования к организации вивариев, уходу за животными и карантину изложены в соответствующей нормативной документации [15]. Виварии, где содержатся животные, используемые для производства и
контроля качества биологических лекарственных средств, должны быть изолированы от производственной зоны и зоны контроля качества. Состояние здоровья животных, которые служат источниками исходных
материалов или используемых для проведения контроля качества и испытаний на безопасность продукции, должно контролироваться, а результаты контроля протоколироваться. Для персонала, занятого в этих зонах должны быть предусмотрены комнаты для переодевания и соответствующая специальная одежда. При использовании обезьян для производства или проведения контроля качества, необходимо учитывать особые требования, изложенные в международных нормативных документах.

Б.5 Документация

Б.5.1 В спецификации на исходные материалы для производства биологических медицинских препаратов следует включать дополнительную информацию об источнике поступления, происхождении, методе производства и применяемых методах контроля качества, в частности, микробиологического контроля.
Б.5.2 Спецификации, как правило, требуются также для промежуточных и нерасфасованных готовых биологических медицинских препаратов.

Б.6 Производство

Б.6.1 Исходные материалы

Б.6.1.1 Следует четко определять источник поступления, происхождение и пригодность исходных материалов для использования. В случае, когда проведение необходимых испытаний требует длительного времени, допускается начинать обработку исходных материалов до получения результатов этих испытаний. В этом случае выдача разрешения на реализацию готовой продукции зависит от положительных результатов испытаний исходных материалов.
Б.6.1.2 Там, где требуется стерилизация исходных материалов, ее желательно проводить термическим методом. При необходимости могут использоваться и другие подходящие методы стерилизации биологических материалов (например, облучение).

Б.6.2 Посевной материал и система банков клеток

Б.6.2.1 С целью предотвращения нежелательного изменения свойств, происходящих из-за многократных пересевов, или большого числа генераций (пассажей) производство биологических лекарственных средств, получаемых из культур микроорганизмов, культур клеток или размножением в эмбрионах и животных, должно основываться на системе главного и рабочего банков посевных культур и/или клеток.
Б.6.2.2 Количество генераций (удвоений, пассажей) между посевным материалом или банком клеток и готовой продукцией должно соответствовать требованиям нормативной документации и регистрационного досье. Масштабирование процесса не должно изменять это основное соотношение.
Б.6.2.3 Посевные материалы и банки клеток необходимо соответствующим образом характеризовать и проверять на отсутствие контаминации. Их пригодность для применения должна впоследствии быть подтверждена стабильностью характеристик и качеством последовательных серий продукции.
Б.6.2.4 Банки посевных культур и банки клеток должны создаваться, храниться и использоваться таким образом, чтобы минимизировать риск контаминации или изменения. Как правило, главный и рабочий банк клеток хранится при температуре минус 7 °С или ниже.
В обычном производстве, банк посевных культур готовится из главного банка посевных культур. Готовый продукт производится из рабочего банка посевных культур, при этом число пересевов из главного банка посевных культур не должно превышать значение, установленное при клинических испытаниях вакцин, исходя из требований безопасности и эффективности. Происхождение главного банка посевных культур и история пересевов из него должны документироваться.
Главный банк посевных культур в жидкой форме хранится при температуре минус 7 ºС. Главный банк посевных культур в лиофилизированной форме хранится при температуре, обеспечивающей стабильность.
Рабочий банк посевных культур распределяется по контейнерам и хранится так, как указано выше для главного банка посевных культур.
Б.6.2.5 Создание банка посевных культур и банка клеток необходимо осуществлять в контролируемой среде, обеспечивающей их защиту, и, если требуется, работающего с ними персонала. В период создания банка посевных культур и банка клеток не допускается одновременная работа в той же зоне или этим же персоналом с другими живыми или инфекционными материалами (например, вирусами, клеточными линиями или клеточными штаммами). Система банков клеток валидируется на определенное количество пересевов или количество удвоений популяции, используемого при обычном производстве.
Б.6.2.6 Данные, свидетельствующие о стабильности и воспроизводимости посевных культур и банков клеток, необходимо документировать. Контейнеры, предназначенные для их хранения, должны быть герметично закрытыми, четко маркированными и храниться при соответствующей температуре. Необходимо тщательно вести опись хранящихся контейнеров. В холодильных установках, температура хранения должна непрерывно регистрироваться, а в установках с жидким азотом - контролироваться соответствующим образом. Все отклонения от установленных пределов и корректирующие действия должны регистрироваться.
Б.6.2.7 К работе с посевными материалами и банками клеток допускается только специально назначенный персонал, и работы с ними проводятся под контролем Уполномоченного лица. Доступ к хранящимся материалам
должен контролироваться. Различные серии посевных культур и банки клеток должны храниться таким образом, чтобы не допускать перепутывания или перекрестной контаминации. Желательно разделять банки посевных культур и банки клеток и хранить их части по отдельности, чтобы избежать опасности их полной потери.
Б.6.2.8 Все контейнеры, содержащие главный и рабочий банки клеток и банки посевных культур, требуют одинакового обращения при хранении. Контейнер, взятый однажды из хранилища, не может быть туда возвращен.

Б.6.3 Принципы выполнения операций

Б.6.3.1 Следует проверять ростовые свойства среды культивирования.
Б.6.3.2 Добавление различных материалов в ферментаторы и другие сосуды, а также отбор проб из них необходимо проводить при тщательно контролируемых условиях, обеспечивающих предотвращение контаминации. Необходимо обеспечить правильное подсоединение сосудов при внесении добавок или взятии образцов.
Б.6.3.3 Центрифугирование или смешивание продуктов может привести к образованию аэрозолей, поэтому необходимо принимать сдерживающие меры для предотвращения переноса живых микроорганизмов.
Б.6.3.4 По возможности среда должна стерилизоваться на месте. При подаче в ферментаторы газов, сред, кислот или щелочей, пеногасителей и тому подобное, где возможно, следует использовать, стерилизующие фильтры, встроенные в линии подачи.
Б.6.3.5 Необходимо уделять особое внимание (валидации) методов удаления или инактивации вирусов, в соответствии с соответствующей нормативной документацией.
Б.6.3.6 В случае, когда процессы инактивации или удаления вирусов выполняются в ходе производства, необходимо принять меры против повторной контаминации обработанной продукции со стороны необработанной продукции.
Б.6.3.7 В хроматографических методах может использоваться различное оборудование. Как правило, это оборудование должно быть предназначено для очистки одного типа продукции. Между сериями продукции рекомендуется использование одного и того же оборудования на разных этапах производства. Необходимо четко определить допустимые критерии, срок службы и методы стерилизации или санитарной обработки колонок.

Б.7 Контроль качества

Б.7.1 Для обеспечения стабильности качества биологических лекарственных средств особое значение имеет внутрипроизводственный контроль. Те виды контроля, которые имеют решающее значение для качества продукции (например, на отсутствие вирусов), но которые нельзя осуществить на готовой продукции, следует применять на соответствующем этапе производства.
Б.7.2 Может оказаться необходимым сохранять при соответствующих условиях достаточное количество образцов промежуточных продуктов, позволяющее повторить проверку качества серии продукции.
Б.7.3 Для некоторых производственных операций, например, ферментации, необходим непрерывный контроль параметров. Эти данные следует включать в протокол на партию (серию) продукции.
Б.7.4 При использовании в производстве перевиваемых культур их специфика должна учитываться в требованиях к контролю качества, исходя из метода производства.











Приложение В
(обязательное)

Производство радиофармацевтических препаратов

В.1 Общие положения

В.1.1 Производство и обращение с радиоактивными фармацевтическими препаратами представляет потенциальную опасность. Степень риска зависит, в частности, от вида излучения и от периода полураспада радиоактивных изотопов. Особое внимание следует уделять предотвращению контаминации, удержанию радионуклидных загрязнителей и утилизации отходов. Необходимо учитывать, что многие радиоактивные фармацевтические препараты часто изготавливаются мелкими сериями. Из-за того, что многие радиоактивные фармацевтические препараты обладают малым временем полураспада, они реализуются до окончания проведения некоторых тестов по контролю качества. В этом случае особое значение приобретает непрерывная оценка эффективности системы обеспечения качества.
Производство радиофармацевтических препаратов должно соответствовать требованиям нормативных документов Республики Казахстан содержащих основные требования к защите населения и персонала от воздействия ионизирующего излучения, например ГОСТ 23255, ГОСТ 12916.

В.2 Персонал

В.2.1 Все сотрудники (включая занятых уборкой и обслуживанием), работающие в зонах производства радиоактивной продукции, должны пройти дополнительное обучение и необходимую подготовку, соответствующее специфике продукции, в том числе получить подробную информацию и соответствующую подготовку по защите от радиации.

В.3 Помещения и оборудование

В.3.1 Радиоактивная продукция должна обрабатываться, храниться, упаковываться и контролироваться в специально предназначенных и изолированных помещениях. Используемое оборудование должно предназначаться исключительно для радиоактивных фармацевтических
препаратов.
В.3.2 Для предотвращения распространения радиоактивных частиц в зонах, где производится продукция, может оказаться необходимым
обеспечивать разрежение (отрицательный перепад давления) в помещении, где находится открытая продукция, по сравнению с окружающими помещениями. При этом необходимо также предотвращать контаминацию продукции со стороны окружающей среды.
В.3.3 При производстве стерильной продукции условия в рабочих зонах, в которых продукция или контейнеры подвергаются воздействию окружающей среды, должны соответствовать требованиям приложения А настоящего стандарта «Производство стерильных лекарственных средств». Данные условия могут быть обеспечены при использовании оборудования с ламинарным потоком воздуха, подаваемым от НЕРА-фильтров, и воздушных шлюзов. Таким требованиям удовлетворяет полностью изолированное оборудование. Они должны находиться в зонах с воздушной средой не ниже класса D.
В.3.4 Не допускается рециркуляция воздуха в зонах, где обрабатывается радиоактивная продукция. Воздушные шлюзы должны быть сконструированы так, чтобы не допускать загрязнения окружающей среды радиоактивными частицами и газами. Должна иметься система, препятствующая проникновению воздуха в чистую зону через вытяжные воздуховоды, например, при выключенном вытяжном вентиляторе.

В.4 Производство

В.4.1 Не допускается производство различных типов радиоактивной продукции на одних и тех же установках или в одно и то же время, во избежание перекрестной контаминации или перепутывания.
В.4.2 При принятии решений о допуске серии продукции к реализации или отбраковке ее до завершения всех необходимых испытаний, особое значение имеет проведение валидации производственных процессов, внутрипроизводственного контроля и мониторинга технологических параметров и окружающей среды.

В.5 Контроль качества

В.5.1 Реализация продукции до завершения необходимых испытаний не исключает необходимости принятия Уполномоченным лицом официального решения о пригодности серии. Порядок действий в этом случае должен быть изложен в инструкции, содержащей данные, касающиеся производства и контроля качества, которые необходимо учесть при принятии решения. Эта инструкция также должна описывать действия, принимаемые Уполномоченным лицом, если после реализации серии продукции было выявлено ее несоответствие установленным требованиям.
В.5.2 Необходимо хранить образцы каждой серии продукции, если другие указания в документации отсутствуют.

В.6 Реализация и отзыв продукции

Следует хранить подробную документацию на реализацию продукции. Меры, принимаемые для прекращения использования бракованных радиофармацевтических препаратов должны быть приведены в инструкциях, предусматривающих отзыв такой продукции в самое короткое время.































Приложение Г

Производство медицинских газов

Г.1 Принцип

Г.1.1 Данное приложение регламентирует промышленное производство медицинских газов, которое представляет собой специализированный промышленный процесс, осуществляемый, как правило, не фармацевтическими компаниями.
Г.1.2 Приложение не распространяется на производство медицинских газов и обращение с ними в медицинских организациях, регулируемое специальными требованиями. Тем не менее, соответствующие разделы данного приложения могут быть использованы в качестве основы для такой деятельности.
Г.1.3 Производство медицинских газов, как правило, осуществляется в закрытом оборудовании. Соответственно риск контаминации продукции из окружающей среды минимален. Однако существует риск перекрестной контаминации с другими газами.
Г.1.4 Производство медицинских газов следует осуществлять, руководствуясь основными требованиями настоящего стандарта, соответствующими приложениями к нему и настоящим приложением.

Г. 2 Персонал

Г.2.1 Уполномоченное лицо, ответственное за выдачу разрешений на выпуск медицинских газов, должно иметь специальные знания в области производства и контроля медицинских газов.
Г.2.2 Весь персонал, занятый в производстве медицинских газов, должен понимать требования настоящих правил в отношении медицинских газов, а также должен быть осведомлен о критически важных
аспектах и потенциальной опасность, которую могут представлять лекарственные препараты в форме медицинских газов для пациентов.

Г.3 Помещения и оборудование

Г.3.1 Помещения

Г.3.1.1 Фасование медицинских и немедицинских газов следует осуществлять в отдельных зонах; обмен баллонами между этими зонами запрещен. В исключительных случаях допускается фасование
в баллоны в одной и той же зоне на основании принципа проведения кампаний при условии, что приняты все необходимые меры предосторожности и проведена необходимая валидация.
Для предотвращения риска, связанного с перекрестной контаминацией, должны быть предусмотрены помещения, размеры которых позволяют производить, испытывать и хранить газы. Помещения должны содержаться в чистоте и обеспечивать требуемый порядок работы и соответствующее хранение продукции.
Г.3.1.2 Размеры и планировка зон фасования должны обеспечивать:
- создание отдельных маркированных зон для различных газов;
- четкую идентификацию и разделение пустых баллонов и баллонов находящихся на разных стадиях производственного процесса (например, «ожидает наполнения», «наполнен», «карантин», «одобрен», «отбракован»).
Г.3.1.3 Метод, используемый для различных уровней разделения, должен зависеть от характера, объема и сложности технологического процесса в целом. Способами разделения может служить разметка пола, перегородки, барьеры, знаки и другое.

Г.3. 2 Оборудование

Г.3.2.1 Все оборудование для производства и проведения контроля качества должно соответствовать объему производственного процесса, быть квалифицировано и калибровано.
Г.3.2.2 Необходимо обеспечить, чтобы соответствующий газ был помещен в предназначенный для него контейнер (баллон). Трубопроводы, по которым проходят разные газы, не должны иметь соединений, за исключением валидированных процессов автоматического наполнения. Трубопроводы для фасования должны быть оборудованы соединительными элементами, соответствующими только вентилю баллона определенного газа или смеси газов, что не даст возможность подсоединению к данному трубопроводу баллона (емкости) для другого газа.
Проводимые работы по ремонту и техническому обслуживанию оборудования не должны влиять на качество медицинского газа.
Г.3.2.3 Не разрешается наполнение немедицинскими газами в зонах и на оборудовании, предназначенных для производства медицинских газов. Исключения допускаются в случае если качество газа, используемого для немедицинских целей, по меньшей мере, эквивалентно качеству медицинского газа и соблюдаются правила надлежащей производственной практики. Для предотвращения контаминации медицинского газа должен применяться валидированный метод, препятствующий обратному потоку газа на линии, снабжающей зону фасования немедицинскими газами.
Г.3.2.4 Резервуары для хранения и мобильные цистерны для доставки должны быть предназначены для одного наименования газа определенного качества. Допускается хранение и транспортирование немедицинских газов в одних и тех же резервуарах, что и для медицинских газов, при условии, что качество немедицинского газа, как минимум, эквивалентно качеству медицинского газа.

Г. 4 Документация

Г.4.1 Данные, включенные в протоколы для каждой серии наполненных баллонов, должны обеспечивать возможность проследить важные аспекты соответствующих стадий наполнения для каждого баллона.
Г.4.2 В соответствующих случаях протоколы серии должны включать:
- название продукции;
- дату и время операций по фасованию;
- ссылку на используемую установку для фасования;
- ссылку на применяемое оборудование;
- название газа или каждого из газов, входящих в смесь, и ссылку на
спецификацию;
- выполненные операции, предшествующие наполнению;
- количество баллонов до и после наполнения и их объем;
- имя лица, проводившего операцию наполнения;
- инициалы операторов каждого важного этапа (очистка линии, приемка баллонов, опорожнение баллонов);
- основные параметры, необходимые для гарантии правильного фасования при стандартных условиях;
- результаты испытаний при контроле качества и, если оборудование для испытаний калибруют перед каждым испытанием, ссылку на спецификацию для газа и результаты проверки калибровки;
- результаты контроля наполнения баллонов;
- образец этикетки с номером серии;
- подробные данные о любых отклонениях и подписанное разрешение
на любое отклонение от инструкций по фасованию;
- дату и подпись контролера, ответственного за процесс фасования, для
подтверждения его согласия.



Г. 5 Технологический процесс

Г.5.1 Производство нерасфасованной продукции

Г.5.1.1 Все критические этапы различных производственных процессов подлежат валидации.
Г.5.1.2 Нерасфасованные газы, предназначенные для медицинского применения, могут быть произведены посредством химического синтеза или получены из природных источников, при необходимости с последующей очисткой (например, в установке для разделения воздуха). Такие газы следует рассматривать как лекарственную субстанцию или как нерасфасованное лекарственное средство.
Г.5.1.3 Предприятием-производителем должна быть разработана документация, в которой определены чистота, прочие компоненты и возможные примеси, которые могут присутствовать в исходном газе и на стадиях очистки. Должны быть разработаны технологические схемы для каждого отдельного процесса производства.
Г.5.1.4 Все этапы разделения и очищения должны быть спланированы таким образом, чтобы работа была максимально эффективной. Например, примеси, которые могут отрицательно влиять на этап очищения, следует удалять перед началом этого этапа.
Г.5.1.5 Стадии разделения и очищения следует валидировать в отношении эффективности, и контролировать в соответствии с результатами валидации. При необходимости контроль в процессе производства должен включать непрерывный анализ. На основании результатов контроля и валидации следует осуществлять техническое обслуживание оборудования и замену его расходных компонентов, например, фильтров для очистки.
Г.5.1.6 Следует документировать предельные значения температур процесса (в соответствующих случаях), при этом производственный контроль должен включать измерение температуры.
Г.5.1.7 В случае использования компьютерных систем, для управления процессами или их контроля, они должны быть валидированы.
Г.5.1.8 В случае непрерывного производственного процесса, определение серии должно быть задокументировано и сопоставлено с анализом нерасфасованного газа.
Г.5.1.9 Технологический процесс следует постоянно контролировать в отношении качества газа и содержания примесей.
Г.5.1.10 При использовании воды, для охлаждения во время компрессии воздуха, в случае если она контактирует с медицинским газом, то следует контролировать ее микробиологическое качество.
Г.5.1.11 Для предотвращения любой контаминации, все операции по перемещению сжиженного газа из места первичного хранения, включая контроль перед перемещением, следует осуществлять в соответствии с письменными методиками.
Г.5.1.12 Все операции по перемещению сжиженных газов из места первичного хранения, включая контроль перед перемещением, для предотвращения любой контаминации следует осуществлять в
соответствии с письменными методиками. Трубопровод, по которому перемещается газ, должен быть оборудован обратным клапаном или другим аналогичным приспособлением. Особое внимание следует уделить очистке гибких соединительных элементов и шлангов, а также мест соединения.
Г.5.1.13 Разрешается добавлять вновь поставленный газ в резервуары для хранения такого же нерасфасованного газа из предыдущих поставок в случае подтверждения результатов анализа пробы, что качество поставленного газа является соответствующим. Такая проба может быть отобрана из:
- поставленного газа перед добавлением новой поставки;
- или резервуара с нерасфасованным газом после добавления и
смешивания.
Г.5.1.14 Нерасфасованные газы, предназначенные для медицинского применения, следует определить как серию, провести контроль качества и затем разрешить фасование.

Г.5.2 Фасование и маркировка

Г.5.2.1 Для фасования медицинскими газами должна быть определена серия.
Г.5.2.2 Контейнеры для медицинских газов должны соответствовать установленным техническим спецификациям. Выходные отверстия вентиля после фасования должны быть опломбированы для проведения контроля первого вскрытия. Для обеспечения адекватной защиты от контаминации предпочтительно, чтобы баллоны были снабжены вентилями удерживания минимального давления.
Г.5.2.3 Трубопровод для наполнения медицинскими газами, как и баллоны, должен быть специально предназначен для одного газа или для конкретной смеси газов не противоречил пункту Г.3.2.2 настоящего приложения. Необходимо иметь систему, обеспечивающую прослеживаемость баллонов и вентилей.
Г.5.2.4 Очищать оборудование для наполнения и трубопроводы следует в соответствии с письменными методиками, что особенно важно после технического обслуживания или нарушения целостности системы. Линию необходимо проверить на отсутствие контаминирующих веществ перед выдачей разрешения на ее использование. Следует вести и сохранять протоколы.
Г.5.2.5 Необходимо визуально контролировать баллоны в случаях, если они новые, а также в связи с испытанием гидростатическим давлением или эквивалентным ему испытанием.
Г.5.2.6 После установки вентиля его следует держать в закрытом положении для предотвращения любой контаминации извне.
Г.5.2.7 Перед фасованием должны осуществляться проверки, которые включают:
- определение остаточного давления в баллоне (от 315 паскаль (Па) до 525 паскаль (Па)) в целях подтверждения того, что баллон не является пустым;
- проверку, удостоверяющую, что все этикетки, идентифицирующие серию, и другие этикетки в случае их повреждения удалены;
- визуальный контроль внешнего вида каждого вентиля и контейнера на наличие вмятин, прожогов от дуговой сварки, сколов, других повреждений и контаминаций маслами или смазками. Очистку, испытание и техническое обслуживание баллонов следует проводить надлежащим образом;
- проверку каждого вентильного соединения баллона или криогенного сосуда, для подтверждения, что тип соединений предназначен для данного медицинского газа;
- проверку «кода даты испытания», удостоверяющую, что испытание гидростатическим давлением или эквивалентное испытание проведено и все еще действительно;
- проверку, удостоверяющую наличие на каждом контейнере цветового кода согласно утвержденной методике.
Г.5.2.8 При отсутствии в баллонах остаточного давления, их следует отделить от других баллонов, для выполнения дополнительных мероприятий с целью подтверждения того, что нет контаминации водой или другими контаминирующими веществами. Дополнительные мероприятия могут включать очистку баллонов с применением валидированных методов или визуальный контроль.
Г.5.2.9 Баллоны, возвращенные для повторного наполнения, должны быть тщательно подготовлены, чтобы свести к минимуму риск контаминации.
Г.5.2.10 Для сжатых газов максимальное теоретическое значение содержания примеси 500 ppm (объем/объем) должно быть получено при давлении наполнения 21 килопаскаль (кПа) (и эквивалентные значения для других величин давления наполнения).
Г.5.2.11 Баллоны могут быть подготовлены следующим образом:
- весь оставшийся в баллонах газ необходимо удалить посредством откачивания из каждого контейнера (до абсолютного давления 15,75 паскаль (Па);
- или посредством сброса давления в каждом контейнере с последующей прочисткой с помощью валидированных методов (частичное создание избыточного давления, не менее 735 паскаль (Па), а затем его сброс).
Г.5.2.12 Для баллонов, оборудованных клапанами остаточного (положительного) давления, достаточно одной откачки под вакуумом до 15,75 паскаль (Па), если давление является положительным или следует провести полный анализ оставшегося газа в каждом отдельном баллоне.
Г.5.2.13 Необходимо провести соответствующие проверки, подтверждающие, что контейнеры наполнены. Одним из показателей того, что контейнер наполнен надлежащим образом, может служить ощущение тепла при легком прикосновении к нему в ходе наполнения.
Г.5.2.14 Каждый баллон должен быть маркирован и иметь цветовой код. Номер серии и/или дата наполнения, а также дата истечения срока годности могут быть указаны на отдельной этикетке.

Г.6 Контроль качества

Г.6.1 Вода, используемая для испытания гидростатическим давлением, по качеству должна соответствовать, по меньшей мере, качеству питьевой воды и подвергаться рутинному контролю в отношении микробиологической чистоты.
Г.6.2 Разрешение на выпуск каждого медицинского газа выдается при подтверждении его соответствия после проведения испытаний согласно спецификаций. Дополнительно каждый медицинский газ следует испытывать на соответствие всем фармакопейным требованиям с частотой, достаточной для гарантии постоянного соблюдения этих требований.
Г.6.3 Поставленный нерасфасованный газ может быть разрешен для фасования при выполнении пункта Г.5.1.14 настоящего приложения.
Г.6.4 Если по трубопроводу, предназначенному для одновременного фасования в несколько баллонов, подается только один медицинский газ, то при каждой смене баллонов на трубопроводе следует проводить испытания медицинского газа как минимум из одного баллона от каждого наполняющего трубопровода на подлинность, количественное содержание и, при необходимости, на содержание воды.
Г.6.5 В случае последовательного фасования одного медицинского газа в каждый баллон, с помощью отдельной операции, содержимое как минимум одного баллона при каждом непрерывном цикле фасования (одна производственная смена, с одним и тем же персоналом, оборудованием и серией нерасфасованного газа) должно быть испытано на подлинность и количественное содержание и, при необходимости, на содержание воды.
Г.6.6 В случае производства смеси медицинских газов путем смешивания в баллоне двух или более различных газов из одного и того же трубопровода, содержимое, как минимум, одного баллона, при каждом цикле фасовки, следует испытывать на подлинность и количественное содержание всех компонентов газовой смеси и, при необходимости, на содержание воды, а также на правильность соотношения газов в смеси.
Г.6.7 Если баллоны заполняют по отдельности, то каждый баллон следует испытывать на подлинность и количественное содержание всех компонентов газовой смеси, и, по меньшей мере, один баллон из каждого непрерывного цикла фасовки надо испытать на правильность соотношения газов в смеси.
Г.6.8 В случае смешения газов на линии перед наполнением (например, смешивание закиси азота и кислорода) требуется постоянный анализ фасуемой смеси.
Г.6.9 Если в баллон фасуют не один газ, то в процессе фасования необходимо обеспечить правильное смешивание газов в каждом баллоне и полную однородность смеси.
Г.6.10 Перед опломбированием, каждый наполненный баллон, для выполнения контроля первого вскрытия, должен проходить испытание на утечку, с использованием соответствующего метода. В случае если проводят отбор проб и испытания, проверку на утечку следует выполнять после их осуществления.
Г.6.11 Если криогенным газом наполняют криогенные сосуды для поставки потребителям, то содержимое каждого сосуда следует испытать на подлинность и количественное содержание.
Г.6.12 Не требуется отбирать пробы из криогенных сосудов после их наполнения, если они содержатся у потребителей и перезаполняются на месте из передвижных цистерн, при условии, что предприятие, осуществляющее фасование, предоставляет сертификат анализа пробы, отобранной из автоцистерны.
Г.6.13 Криогенные сосуды, хранящиеся у потребителей, следует периодически проверять, для подтверждения соответствия их содержимого фармакопейным требованиям.
Г.6.14 Если не установлено иначе, сохранять образцы не требуется.




Г.7 Хранения и выпуск

Г.7.1 Наполненные газовые баллоны необходимо содержать в карантине, до выдачи Уполномоченным лицом разрешения на выпуск.
Г.7.2 Пустые газовые баллоны следует хранить под навесом и беречь от воздействия экстремальных температур. Для обеспечения сохранения чистоты баллонов до момента их использования необходимо, чтобы зоны хранения были чистыми, сухими, хорошо проветриваемыми; в них не должно быть горючих материалов.
Г.7.3 Должно быть предусмотрено раздельное хранение баллонов с различными газами, полных и пустых баллонов, а также обеспечивать оборачиваемость складского запаса на основании правила «первым поступил - первым выдан».
Г.7.4 При транспортировании газовых баллонов должны быть предусмотрены условия защиты от неблагоприятных погодных условий. Особые условия хранения и транспортирования должны соблюдаться для газовых смесей, в которых при замораживании происходит разделение фаз.
Примечание: единицы измерения, применяемые в данном приложении, не противоречат статье 9 Закона Республики Казахстан «Об обеспечении единства измерений» и представлены в Международной системе единиц (СИ).




















Приложение Д
(обязательное)

Производство лекарственных средств из растительного сырья

Д.1 Принципы

Лекарственные средства из растительного сырья имеют сложную природу, разнообразные характеристики, большое число активных ингредиентов, содержащихся в малых количествах. В связи с этим, при производстве лекарственных средств из растительного сырья особую роль имеют контроль исходных материалов, условия хранения и переработки.

Д.2 Помещения

Д.2.1 Зоны складирования

Д.2.1.1 Исходное растительное сырье должно храниться в отдельных помещениях. Эти помещения должны быть хорошо вентилируемыми и быть оборудованы приспособлениями, препятствующими проникновению насекомых и животных, особенно грызунов. Необходимо принимать меры против распространения животных и микроорганизмов, занесенных вместе с сырыми растениями, а также против перекрестной контаминации. Размещение контейнеров не должно препятствовать свободной циркуляции воздуха.
Д.2.1.2 Особое внимание следует уделять чистоте и обслуживанию тех складских зон, где может образовываться пыль.
Д.2.1.3 Хранение растений, экстрактов, настоек и других препаратов может потребовать особых условий влажности, температуры и освещения; необходимо обеспечивать и контролировать выполнение этих условий в соответствии с установленными требованиями [12].

Д.2.2 Производственные зоны

При отборе проб, взвешивании, смешивании и других производственных операциях с растительным сырьем, сопровождающихся пылевыделением необходимо принимать особые меры по поддержанию
чистоты и уборке помещений, а также по предотвращению перекрестной контаминации, например, удаление пыли, выделение специальных помещений и тому подобное.

Д.3 Документация

Д.3.1 Спецификации на исходные материалы

Д.3.1.1 Помимо данных, приведенных в пункте 6.2.1 настоящего стандарта, спецификации на лекарственное растительное сырье, используемое для производства лекарственных средств, следует, по возможности, включать:
- наименование, принятое в ботанике с указанием, по возможности, классификатора (например, «Классификатор растений и животных» Карла Линнея);
- подробную информацию, касающуюся происхождения растения (страна или местность, по возможности, культура, время сбора, способ сбора, использование пестицидов и другое);
- указание об использовании всего растения или его части;
- данные о методе сушки, в случае приобретения высушенного растительного сырья;
- описание растения, а также данные его макро- и микроисследования;
- данные об испытаниях на подлинность включая испытания на подлинность тесты на известные активные ингредиенты или маркеры. Для испытаний на подлинность необходимо иметь образцы сравнения (эталонные образцы);
- описание, по возможности, основных ингредиентов, имеющих известную терапевтическую активность, или маркеров;
- методы определения содержания пестицидов и их допустимых концентраций;
- методы испытаний по обнаружению грибкового или микробной контаминации, включая афлатоксины и пест-инфестацины, и их допустимые концентрации;
- методы испытаний на содержание тяжелых металлов и подобных контаминантов и других возможных посторонних примесей.
Д.3.1.2 Любая обработка, направленная на уменьшение грибковой и микробной контаминации, должна документироваться. Такие виды обработки должны протоколироваться. В протоколы должны включаться подробности проведения технологического процесса, проводимых испытаниях и пределы остаточной контаминации.

Д.3.2 Технологические инструкции

Д.3.2.1 Технологические инструкции должны содержать описание различных операций, проводимых с растительным сырьем, такие, как сушка, перемалывание и просеивание, а также должны включать
такие детали, как время и температура сушки, методы контроля и размеры частиц. В них также должно быть описание мер безопасности и методов удаления посторонних материалов (например, просеивание).
Д.3.2.2 Технологические инструкции, касающиеся изготовления лекарственных препаратов из растительного сырья, должны включать сведения, касающиеся основы или растворителя, время и температуру экстракции, подробное описание всех стадий концентрирования и используемые методики.

Д.4 Отбор проб

Д.4.1 Отбор проб лекарственного растительного сырья, вследствие того, что необработанное растительное сырье получаются из отдельных растений и присутствует фактор неоднородности, должен проводиться особо тщательно, специально подготовленным персоналом. На каждую партию (серию) должен иметься составляться отдельный прокол [14].

Д.5 Контроль качества

Д.5.1 Персонал, занятый контролем качества, должен иметь специальную подготовку по производству лекарственных средств из растительного сырья, позволяющую ему проводить испытания на
идентичность и наличие примесей, выявлять присутствие грибковых колоний, неоднородность растительного сырья и тому подобное.
Д.5.2 Подлинность и качество лекарственных средств из растительного сырья должны контролироваться в соответствии с утвержденными спецификациями.













Приложение Е
(обязательное)
Отбор проб исходного сырья и упаковочных материалов

Е.1 Принцип

Отбор проб - это важная операция, при которой отбирается только малая часть всей серии. Гарантированные заключения о качестве всей серии не могут быть получены на основе нерепрезентативной выборки. Таким образом, правильный отбор проб является одной из основных составляющих системы обеспечения качества.

Е.2 Персонал

Персонал, занятый отбором проб, должен проходить начальное и систематическое последующее обучение дисциплинам, имеющим отношение к отбору проб. Программы обучения должны включать:
 порядок отбора проб;
 письменные инструкции по отбору проб;
 методы и оборудование для отбора проб;
 методы предотвращения перекрестной контаминации;
 меры предосторожности при работе с нестабильными и/или стерильными веществами;
 важность учета внешнего вида исходного сырья, материалов, упаковок и этикеток;
 необходимость протоколирования любых непредвиденных или необычных обстоятельств.

Е.3 Исходное сырье

Е.3.1 Идентичность всей серии исходного сырья может быть гарантирована только при взятии проб из каждой упаковки и при испытании на подлинность каждого образца. Допускается отбор проб из
части упаковок при наличии валидированной методики, обеспечивающей правильную маркировку каждой упаковки с исходными материалами.
Е.3.2 При валидации такой методики следует учитывать следующее:
 данные о производителе и поставщике, а также уровень выполнения ими требований надлежащей производственной практики и настоящего стандарта;
 систему обеспечения качества предприятия, производителя исходного сырья;
 условия, при которых производится и контролируется исходное сырье;
 характер и свойства исходного сырья, а также получаемой из него продукции.
Е.3.3 При наличии такой системы можно применять аттестованную методику, допускающую отбор проб не из каждой упаковки с исходным сырьем, если выполняются следующие условия:
 исходное сырье поступает от одного производителя или с одного предприятия;
 исходное сырье поступает непосредственно от производителя или в опечатанной производителем упаковке при наличии безупречного опыта работы с данным производителем и регулярного аудита его системы обеспечения качества, проводимого производителем лекарственного средства или официально уполномоченным на это лицом (лицами).
Е.3.4 Не допускается отбор проб из части упаковок в случае:
 исходное сырье поступает от посредников, если производитель неизвестен или не прошел аудит;
 исходное сырье используется для производства парентеральной продукции.
Е.3.5 Качество серии исходного сырья может быть оценено путем отбора и проведения испытаний репрезентативной пробы. Для этой цели могут использоваться образцы, взятые для испытаний на подлинность. Количество образцов, отбираемых для получения репрезентативной пробы, определяется статистическим методом и указывается в плане отбора проб. Количество отдельных образцов, которые могут быть смешаны для получения общей пробы, определяется с учетом характера сырья, данных о поставщике, а также однородности составной пробы.

Е.4 Упаковочные материалы

Е.4.1 При составлении плана отбора проб упаковочных материалов, необходимо принимать во внимание полученное количество, требуемое качество, характер материалов (например, первичные упаковочные материалы и/или печатные упаковочные материалы), методы производства, а также информацию о системе обеспечения качества производителя упаковочных материалов, полученную при проведении аудита. Количество отбираемых проб определяется статистически и указывается в плане отбора проб.
Приложение Ж
(обязательное)

Производство жидкостей, кремов и мазей

Ж.1 Принципы

Жидкости, кремы и мази представляют особую опасность при производстве с точки зрения микробной и иной контаминации. Поэтому, во избежание любого вида контаминации необходимо принимать особые меры предосторожности.

Ж.2 Помещения и оборудование

Ж.2.1. Для защиты от контаминации при производстве и перемещении продукции рекомендуется использование закрытых систем. Производственные зоны, в которых находится открытая продукция или открытые чистые контейнеры, следует оборудовать эффективной системой вентиляции, имеющей фильтры очистки воздуха.
Ж.2.2. Цистерны, контейнеры, трубопроводы и насосы должны быть сконструированы и установлены таким образом, чтобы их было удобно очищать и подвергать санитарной обработке.
Ж.2.3. Конструкция оборудования должна исключать наличие полостей и других мест, где могут скапливаться остатки материалов, вызывающих размножение микроорганизмов.
Ж.2.4. Детали оборудования, входящие в контакт с продукцией, должны изготавливаться из высококачественной нержавеющей стали, при возможности, следует избегать использования стеклянных деталей.

Ж.3 Производство

Ж.3.1 Химическое и микробиологическое качество воды, используемой в производстве, должно специфицироваться и контролироваться. Во избежание риска размножения микробов необходимо
уделять внимание тщательному обслуживанию системы водоснабжения. После проведения любой санитарной обработки системы водоснабжения, необходимо промыть ее в соответствии с валидированной письменной инструкцией, гарантирующей полное удаление дезинфицирующих веществ.
Ж.3.2 Качество материалов, доставленных в цистернах, должно проверяться перед их перемещением в контейнеры для хранения.
Ж.3.3 Необходимо тщательно контролировать перемещение материалов по трубопроводам и их поступление в нужное место назначения.
Ж.3.4 Не допускается нахождение материалов, способствующих выделению волокон и других загрязнителей таких как картон или дерево, в помещениях, где содержится открытая продукция или чистые контейнеры.
Ж.3.5 Во время операций по наполнению необходимо тщательно обеспечивать однородность (гомогенность) смесей, суспензий и т. п. Процесс перемешивания и наполнения подлежит валидации. Необходимо уделять особое внимание обеспечению однородности в начале процесса по наполнению, после остановок и в конце процесса наполнения.
Ж.3.6 В случаях, когда готовый продукт упаковывается не сразу после окончания производственных операций, необходимо установить максимально допустимое время до его упаковки и соответствующие условия хранения.


























Приложение И
(обязательное)

Компьютеризированные системы

И.1 Общие положения

И.1.1 Использование компьютерных систем в производстве, включая хранение, распределение и контроль качества, не должно приводить к нарушению принципов, изложенных в настоящем стандарте.
И.1.2 Замена ручных операций компьютерными системами не должна приводить к ухудшению качества продукции. Необходимо учитывать все возможные последствия перехода к компьютерным системам от предыдущего порядка работы, связанные с уменьшением роли операторов.

И.2 Персонал

И.2.1 Необходимо наличие тесного взаимодействия между ключевым персоналом и сотрудниками, занимающимися компьютеризацией. Лица, занимающие ответственные должности, должны пройти соответствующую подготовку в рамках их обязанностей, связанную с использованием компьютерных систем.
И.2.2 Требуется гарантировать возможность проведения необходимых экспертиз, учитывающих все аспекты проектирования, квалификации, валидации, инсталляции и работы компьютерных систем.

И.3 Валидация

И.3.1 Степень необходимой валидации связана с рядом таких факторов, как назначение системы, является ли валидация перспективной или ретроспективной, а также будут ли вводиться новые элементы в систему.
И.3.2 Валидация должна рассматриваться как постоянная составляющая для всего срока эксплуатации системы, включая этапы планирования, выдачи спецификаций, программирования, тестирования, сдачи в эксплуатацию, документирования, функционирования, контроля и модификации.

И.4 Требования к системе

И.4.1 Оборудование необходимо размещать в условиях, исключающих влияние посторонних факторов на работу системы.
И.4.2 Необходимо наличие и регулярное обновление подробного письменного описания системы (включая схемы). Это описание должно включать общие положения, задачи, состав системы, меры
предосторожности при ее эксплуатации, а также основные принципы использования компьютеров и их взаимодействие с другими системами и процессами.
И.4.3 Программное обеспечение является основой компьютерных систем. Пользователь такого программного обеспечения должен принять все меры, обеспечивающие соответствие программного обеспечения системе обеспечения качества.
И.4.4 Компьютерные системы (при возможности) должны включать встроенные программы проверки правильности вводимых и обрабатываемых данных.
И.4.5 Перед началом использования компьютерной системы необходимо провести тщательную проверку системы с компьютерным управлением и убедиться в ее соответствии заданным параметрам и характеристикам. При замене ручной системы на компьютерную, необходимо обеспечить их параллельное использование в течение некоторого времени, рассматривая это как часть процедуры тестирования и валидации.
И.4.6 Данные должны вводиться в систему или изменяться только уполномоченными на это сотрудниками. Во избежание нелегального ввода или исправления данных должны использоваться специальные ключи, пропуска, персональные коды и ограничение доступа к компьютерным терминалам. Должна существовать четкая инструкция по выдаче, отмене и изменению права доступа к вводу данных в компьютеры, включая периодическую смену личных паролей. По возможности следует ввести системы, позволяющие регистрировать попытки нелегального ввода данных в систему.
И.4.7 В случаях ручного ввода критических данных (например, массы или номера серии ингредиента) необходимо ввести возможность дополнительной проверки правильности ввода данных. Допускается осуществление такой проверки другим оператором или аттестованными электронными методами.
И.4.8 В системе необходимо предусмотреть регистрацию имен операторов, вводящих или подтверждающих ввод критических данных. Право изменения введенных данных должно быть ограничено узким кругом лиц. Внесение любого изменения, ранее введенных данных, требует специального допуска и должно протоколироваться с указанием причины. В системе при возможности необходимо рассмотреть включение данных по формированию протокола всех операций по вводу и изменению данных.
И.4.9 Все изменения, внесенные в саму систему или в программное обеспечение, должны выполняться в соответствии с четкой инструкцией, включающей действия по квалификации, валидации, проверке, подтверждению и окончательному внесению изменений. Такие изменения должны вноситься только по согласованию с лицом, ответственным за конкретный участок системы, и документироваться. Все существенные изменения подлежат валидации.
И.4.10 Для проведения аудита качества необходима возможность получения четких распечатанных копий данных, хранящихся в электронном виде.
И.4.11 Данные должны быть защищены физическими или электронными методами от преднамеренного или случайного уничтожения в соответствии с настоящим приложением. Необходимо проверять надежность и точность сохраняемых данных и порядок доступа к ним. Если планируется внесение изменений в компьютерное оборудование или программное обеспечение, частота проведения проверок должна проводится с периодичностью, определяемой с учетом применяемых носителей информации.
И.4.12 Данные должны защищаться путем их регулярного копирования. Копии следует хранить в течение установленного периода времени в изолированном и безопасном помещении.
И.4.13 На случай аварии или отказов основной компьютерной системы необходимо иметь адекватную резервную систему. Время, необходимое для приведения в действие резервной системы, определяется допустимым интервалом в работе системы. Например, информация, необходимая для отзыва продукции, должна быть получена как можно быстрее.
И.4.14 Инструкция по действиям в случае остановки и неисправности системы должна быть четкой и валидированной. Все неисправности и меры по их устранению должны быть оформлены документально.
И.4.15 Порядок ведения документации, проведения анализа ошибок и корректирующих действий должен быть определен специальной инструкцией.
И.4.16 При обслуживании компьютерного оборудования посторонней организацией, необходимо заключить с ней официальный контракт (договор), включающий четкое указание степени ответственности организации, осуществляющей сервисное обслуживание.
И.4.17 В случаях, когда выдача разрешений на реализацию серии продукции осуществляется компьютерными методами, этот метод должен предусмотреть право допуска к выдаче разрешения только Уполномоченного лица и обеспечивать при этом его четкую идентификацию и формирование протокола выдачи разрешений.

Приложение К
(обязательное)

Использование ионизирующих излучений в производстве лекарственных средств

К.1 Общая часть

Производитель для которого ионизирующее облучение является составной частью технологического процесса, должен также руководствоваться нормативными документами Республики Казахстан, регламентирующими использование ионизирующего излучения при производстве продукции, например ГОСТ 12916, ГОСТ 27451.
К.1.1 Ионизирующее излучение может использоваться в ходе производственного процесса для различных целей, включая снижение степени биозагрязнения, а также стерилизацию исходных материалов, упаковки и облучение препаратов на основе крови и других целей.
К.1.2 Существуют два вида излучения: гамма-излучение от радиоактивного источника и бета-излучение - электронное излучение с ускорителями электронов высокой энергии, получаемое от ускорителя.

К.2 Гамма-излучение

С использованием гамма-излучения возможны два режим обработки:
 порционный (серийный) метод: продукция фиксируется в постоянном положении вокруг источника излучения и не может быть загружена или выгружена, пока действует радиация.
 непрерывный метод, когда продукция автоматически поступает в камеру, где производится облучение, перемещается там с определенной скоростью, в течение заданного времени по заданному маршруту, а затем выводится из камеры.

К.3 Бета-излучение

С использованием бета-излучения продукция перемещается, подвергаясь постоянному или импульсному воздействию мощного электронного пучка, сканирующего в обоих направлениях (туда-обратно) перпендикулярно к пути перемещения продукции.


К.4 Ответственность

К.4.1 Операции по облучению продукции могут производиться непосредственно производителем лекарственного средства или по контракту (договору) с организацией, имеющей в распоряжении радиационное оборудование, каждый из них должен иметь соответствующее разрешение.
К.4.2 Производитель лекарственного средства несет ответственность за качество продукции, включая результаты воздействия ионизирующего облучения. Организация, производящая радиационную обработку, несет ответственность за то, что каждая упаковка, подвергающаяся ионизирующему облучению, получила необходимую дозу облучения, определенную производителем лекарственного средства.
К.4.3 Требуемая доза облучения с указанием допустимых пределов должна быть указана в спецификации на продукцию.

К.5 Дозиметрия

К.5.1 Дозиметрия - измерение полученной дозы радиации с помощью дозиметров. Понимание принципов работы и правильное использование техники важны для проведения валидации, ввода в действие и контроля за производственным процессом.
К.5.2 Калибровка каждой партии (серии) дозиметров должна отвечать требованиям стандартов Республики Казахстан (ГОСТ 27451, СТ РК 2.0, ГОСТ 8.087 ГСИ) или международным стандартам. Необходимо установить, обосновать и строго соблюдать периодичность калибровки.
К.5.3 Для получения калибровочной характеристики обычных дозиметров и определения изменения их поглощающей способности после облучения должен использоваться один и тот же прибор. При использовании различных приборов они должны быть калиброваны в абсолютных единицах поглощения.
К.5.4 В зависимости от типа используемых дозиметров необходимо учитывать возможные источники погрешности, вызванные изменениями влажности, температуры, временным интервалом между облучением и измерением, а также поглощенной дозы.
К.5.5 Рабочая длина волны прибора, используемого для оценки изменения поглощающей способности дозиметров, и прибора, измеряющего их толщину, должны регулярно калиброваться. Период калибровки зависит от назначения, стабильности и способа применения.


К.6 Валидация процесса

К.6.1 Валидация процесса заключается в экспериментальном получении и документировании, что радиационная установка способна в течение длительного времени функционировать в установленных пределах, согласно документации на процесс, а также проведенные действия, доказывающие, что определенный производственный процесс, например получение продукцией определенной дозы радиации, достигает ожидаемых результатов.
К.6.2 Валидация должна включать в себя составление схемы получения дозы облучения для продукции, расположенной определенным образом внутри облучаемого контейнера.
К.6.3 Спецификация на процесс облучения должна включать:
а) описание упаковки продукции;
б) схему укладки продукции внутри контейнера. В случае если в контейнере размещены различные виды продукции необходимо особое внимание на возможность получения размещенной внутри более плотной продукции недостаточной дозировки облучения или затенение других изделий такой продукцией. Каждый способ помещения в контейнер различных видов продукции должен быть описан в спецификации и валидирован;
в) схему расположения контейнеров вокруг источника облучения (порционный (серийный) метод) или маршрут во время перемещения внутри камеры (непрерывный метод);
г) верхний и нижний пределы допускаемых значений дозы, полученной продукцией и соответствующие методы дозиметрии;
д) верхний и нижний пределы значений дозы, полученной контейнером и соответствующие методы дозиметрии;
е) другие параметры процесса, включая интенсивность излучения, максимальное время облучения, количество облучений и так далее.
К.6.4 В случае, когда облучение проводится по контракту (договору) третьей стороной, как минимум, пункты г) и д) настоящего раздела должны быть включены в контракт (договор).

К.7 Ввод установки в действие

К.7.1 Общие положения

К.7.1.1 Ввод установки в действие заключается в получении и документировании фактов, доказывающих с помощью проведенной валидации, что радиационная установка способна в течение длительного времени функционировать в рамках, определенных спецификацией на процесс. Установленные, в соответствии с этим, пределы (максимальная и минимальная дозы, полученные облучаемым контейнером) ни при каких условиях изменения в интенсивности облучения не должны приводить к выходу за эти пределы без ведома оператора.
К.7.1.2 Ввод установки в действие должен включать следующие составляющие:
 оценку основных параметров;
 составление схемы дозировки;
 документирование;
 требования к повторному вводу в действие.

К.7.2 Гамма излучение

К.7.2.1 Оценка основных параметров

К.7.2.1.1 Поглощенная доза в продукции зависит от следующих факторов:
а) активности и геометрии источника излучения;
б) расстояния от источника до контейнера;
в) продолжительности облучения, контролируемой таймером или скоростью движения конвейера;
г) состава и плотности материала, включая другую продукцию, расположенную между источником и определенной частью контейнера.
К.7.2.1.2 Суммарная поглощенная доза зависит также:
а) от маршрута, по которому движутся контейнеры при непрерывном облучении;
б) от схемы облучения при порционном (серийном) облучении;
в) от количества циклов облучения.
К.7.2.1.3 В случае непрерывного облучения при фиксированном маршруте или в случае порционного (серийного) облучения при фиксированной схеме облучения, при постоянной интенсивности излучателя и виде продукции, основным параметром установки, контролируемым оператором, является скорость конвейера или время, установленное на таймере.

К.7.2.2 Схема облучения

К.7.2.2.1 При разработке схемы облучения камера должна быть заполнена контейнерами с муляжами, эквивалентными продукции или образцами продукции однородной плотности. Дозиметры должны быть расположены как минимум в трех заполненных контейнерах, окруженных аналогичными контейнерами или эквивалентом продукции. Если продукция уложена неравномерно, дозиметры должны быть размещены в большем количестве контейнеров.
К.7.2.2.2 Расположение дозиметров зависит от размеров облучаемого контейнера. Например, для контейнера размером 1х1х0,5 м подходит расположение дозиметров в виде объемной решетки с
шагом 20 см, включая поверхность контейнера. Если предполагаемое расположение областей с максимальной и минимальной дозами известно из предыдущих опытов, часть дозиметров может быть удалена из областей со средней дозой и помещена в области с крайними значениями дозы с шагом
10 см.
К.7.2.2.3 В результате этой процедуры должны быть определены минимальная и максимальные дозы, полученные продукцией в контейнере и на его поверхности для заданной комбинации параметров установки, плотности продукции и схемы излучения.
К.7.2.2.4 В идеальном случае для получения схемы облучения следует использовать эталонные дозиметры как наиболее точные. Обычные дозиметры также допускаются, при этом рекомендуется размещать возле них эталонные дозиметры в тех точках, где предполагаются крайние значения дозы облучения, а также в обычных контрольных точках стандартных повторяющихся контейнеров. Полученные значения представляют собой случайные величины, характеристики которых можно установить статистическими методами.
К.7.2.2.5 Минимальная наблюдаемая доза, измеряемая обычными дозиметрами, необходимая для получения всеми контейнерами минимальной требуемой дозы, должна устанавливаться с учетом случайной погрешности обычных дозиметров.
К.7.2.2.6 При разработке схемы облучения, параметры излучения необходимо поддерживать постоянными, контролировать и регистрировать. Эти данные вместе с результатами дозиметрии следует сохранять.

К.7.3 Облучение электронным пучком (бета-излучение)

К.7.3.1 Оценка основных параметров

К.7.3.1.1 При облучении электронным пучком поглощенная доза ионизирующего облучения в продукции, зависит от следующих основных факторов:
а) характеристики электронного пучка (энергии электронов, среднего тока), размеров участка сканирования и однородности сканирования;
б) скорости конвейера;
в) состава и плотности продукции;
г) состава, плотности и толщины материала между выходным окном и определенной частью продукции;
д) расстояния от выходного окна до контейнера.
К.7.3.1.2 Основными параметрами, контролируемыми оператором, являются характеристики электронного пучка и скорость конвейера.

К.7.3.2 Схема облучения

К.7.3.2.1 При разработке схемы облучения дозиметры должны располагаться между слоями гомогенного абсорбента, имитирующего реальную продукцию, или между слоями реальной продукции однородной плотности так, чтобы хотя бы десять измерений соответствовали максимальной энергии электронов в соответствии с подпунктами К.7.2.2.2 по К.7.2.2.6 настоящего приложения.
К.7.3.2.2 При разработке схемы облучения параметры излучения необходимо поддерживать постоянными, контролировать их и регистрировать. Эти данные вместе с результатами дозиметрии следует сохранять.

К.7.3.3 Повторный ввод в действие

Ввод в действие должен производиться заново всякий раз, когда имеют место изменения процесса или параметров излучателя, способные привести к изменению дозы облучения, получаемой контейнерами с продукцией (например, замена стержней). Объем работ по повторному вводу в действие зависит от степени изменений, внесенных в излучатель или в нагрузку. При наличии сомнений процедуру повторного ввода установки в эксплуатацию следует провести заново.

К.8 Помещения

К.8.1 Во избежание перекрестной контаминации помещения должны проектироваться и эксплуатироваться таким образом, чтобы разделить облученные и необлученные контейнеры. В случае, если операции с материалами проводятся внутри закрытых контейнеров, нет необходимости отделять фармацевтические материалы от нефармацевтических, если нет риска контаминации. Любая возможность контаминации продукции радионуклидами должна быть исключена.

К.9 Технологический процесс

К.9.1 Контейнеры с продукцией должны загружаться в соответствии со схемой облучения, полученной в процессе валидации.
К.9.2 В течение технологического процесса доза радиации, полученная контейнерами, должна контролироваться в соответствии с валидированными инструкциями по дозиметрии. Зависимость между этой дозой и дозой, поглощенной продукцией внутри контейнера, должна быть установлена при валидации и вводе установки в действие.
К.9.3 Для отличия облученных и необлученных контейнеров, следует использовать индикаторы радиации, в то же время их нельзя использовать ни как единственные средства маркировки, ни как индикаторы достаточной степени облучения.
К.9.4 Одновременную обработку разных видов продукции в одной радиационной камере следует проводить только тогда, когда по результатам ввода установки в действие или из других данных
известно, что доза радиации, полученная отдельными контейнерами, находится в заданных пределах.
К.9.5 Если установлено, что требуемая доза облучения должна быть получена в течение нескольких сеансов, это должно быть согласовано между производителем лекарственного средства и организацией, проводящей облучение; кроме того, полная доза должна быть получена в течение фиксированного интервала времени. Производитель лекарственного средства должен быть уведомлен о фактах незапланированных перерывов между сеансами облучения, если продолжительность перерывов превышает ранее согласованные значения.
К.9.6 Облученная продукция должна быть отделена от необлученной. Способы достижения этого включают в себя использование индикаторов радиации (пункт К.9.3) и соответствующую планировку помещений (пункт К.8.1).

К.9.1 Гамма-излучение

К.9.1.1 В режиме непрерывного облучения дозиметры должны быть расположены таким образом, чтобы не менее двух одновременно находились под воздействием радиации.
К.9.1.2 В порционном (серийном) режиме, как минимум, два дозиметра должны находиться в зоне с наименьшим уровнем облучения.
К.9.1.3 В случае режима непрерывного облучения должна быть предусмотрена индикация требуемого рабочего положения источника, а также блокировка положения источника и движения конвейера.
Скорость движения конвейера необходимо постоянно контролировать и регистрировать.
К.9.1.4 В порционном (серийном) режиме перемещение источника и время облучения каждой серии должны контролироваться и регистрироваться.
К.9.1.5 Следует корректировать время облучения и скорость движения конвейера с учетом распада или дозарядки источника облучения. Период действия заданных значений скорости и времени облучения должен регистрироваться и соблюдаться.

К.9.2 Облучение электронным пучком (бета-излучение)

К.9.2.1 В случае облучения электронным пучком дозиметр должен быть помещен в каждом контейнере в контрольной точке.
К.9.2.2 Необходимо постоянно регистрировать среднее значение тока, энергию электронов, ширину сканирования и скорость конвейера. Эти параметры за исключением скорости конвейера, должны проверяться с определенным интервалом, установленным при вводе установки в действие, поскольку они подвержены непрерывному изменению.

К.10 Документация

К.10.1 Количество поступивших контейнеров, контейнеров, прошедших облучение и ушедших с предприятия, должны соответствовать друг другу и количеству, указанному в сопроводительной документации. Любые расхождения должны протоколироваться и расследоваться.
К.10.2 Оператор излучающей установки, должен письменно указывать дозы, полученные каждым контейнером, входящим в партию (серию).
К.10.3 Технологические протоколы и протоколы контроля для каждой серии, прошедшей облучение, должны проверяться и подписываться назначенным ответственным лицом, и сохраняться. Метод и место хранения определяются по договоренности между организацией, проводившей облучение и производителем.
К.10.4 Документация, относящаяся к валидации, квалификации и вводу радиационных установок в действие, должна сохраняться в течение одного года после окончания срока годности или в течении пяти лет после выпуска на реализацию последней продукции, прошедшей облучение на установке, в зависимости от того, какой период дольше.

К.11 Микробиологический контроль

К.11.1 Ответственность за проведение микробиологического контроля лежит на предприятии-производителе лекарственных средств. Это понятие может включать в себя контроль окружающей среды в месте производства продукции и контроль продукции перед облучением, проводимый в соответствии с нормативной документацией.
































Приложение Л
(обязательное)

Производство лекарственных препаратов для клинических исследований

Л.1 Введение

Л.1.1 Лекарственные препараты, предназначенные для клинических исследований, производятся, как правило, в лабораторных исследованиях по нестандартным методикам, для проведения клинических исследований.
Л.1.2 Настоящее приложение распространяется на составление заказов, доставке и возврату лекарственных препаратов предназначенных для клинических исследований.
Л.1.3 Принципы, руководящие материалы и требования, предъявляемые настоящим стандартом относятся также к производству лекарственных препаратов, предназначенных для клинических исследований.
Л.1.4 Требования настоящего приложения (Л) относятся, главным образом, к тем видам деятельности, при которых используются лекарственные препараты для клинических исследований, производящиеся по нестандартным методикам и характеристики которых не могут быть полностью выявлены на начальных этапах клинической разработки.

Л.2 Управление качеством

Л.2.1 Некоторые технологические процессы, используемые при производстве лекарственных препаратов, предназначенных для проведения клинических исследований и не имеющих государственной регистрации, не
требуют такой тщательной валидации, как при производстве зарегистрированных лекарственных препаратов. Спецификации и технологические инструкции на исследуемые лекарственные препараты могут изменяться в процессе их разработки, что предъявляет особые требования к наличию высокоэффективной системы обеспечения качества.
Л.2.2 Система обеспечения качества разработанная и контролируемая предприятием-производителем должна учитывать требования, которые относятся к лекарственным препаратам, предназначенным для клинических исследований, документально оформлена и утверждена спонсором клинического исследования.
Л.2.3 Операции по упаковке и маркировке часто выполняются после выдачи разрешения на реализацию серии готовой продукции с учетом специфических требований, предъявляемых конкретными требованиями исследований. Эти операции имеют очень большое значение для результатов клинических испытаний. В связи с этим особое внимание уделяется организации самоинспекции или независимого аудита качества, как составной части системы обеспечения качества, в соответствии с требованиями настоящего стандарта.

Л.3 Персонал

Л.3.1 При производстве лекарственных препаратов для клинических испытаний, несмотря на то, что количество персонала обычно мало, необходимо выделить отдельных сотрудников для производства и для контроля качества.
Л.3.2 Все производственные операции должны выполняться под руководством четко определенного ответственного лица.
Л.3.3 Персонал, дающий разрешение на выпуск лекарственных препаратов для клинических испытаний должен быть специально подготовлен к осуществлению контроля качества и знать требования Государственного стандарта «Надлежащая производственная практика» и настоящего приложения, а также нормативных документов, относящихся к данному виду продукции.
Л.3.4 Лица, ответственные за выпуск продукции, должны быть независимы от сотрудников, отвечающих за производство.

Л.4 Помещения и оборудование

Л.4.1 При производстве лекарственных препаратов для клинических испытаний разные типы лекарственных препаратов могут одновременно изготавливаться и упаковываться в одном помещении, что повышает требования к защите от риска контаминации, включая перекрестную контаминацию.
Л.4.2 При выпуске отдельных видов лекарственных препаратов,
производство может быть организовано как отдельный цикл с использованием специально выделенных помещений и оборудования. Поскольку токсичность исходных веществ не всегда известна, особое внимание следует уделять процедурам уборки и дезинфекции, при этом следует учитывать растворимость лекарственных препаратов в различных моющих растворах.
Л.4.3 При производстве стерильной продукции не допускается снижение требований к валидации стерилизующего оборудования. Валидация стерильных процессов при малом объеме серии связана с некоторыми трудностями; в этих случаях количество заполненных единиц может совпадать с общим количеством произведенной продукции. Заполнение и герметизация часто выполняются вручную, что представляет опасность для стерильности продукции; в этом случае особое внимание следует уделять контролю состояния окружающей среды.

Л.5 Документация

Л.5.1 Общая документация

Л.5.1.1 Спецификации (на исходные материалы, первичные упаковочные материалы, промежуточные продукты, нерасфасованную и готовую продукцию), технологические регламенты и инструкции, а также инструкции по упаковке продукции могут часто меняться вследствие накопления новой информации. Каждая новая версия должна учитывать последние данные и быть логически связанной с предыдущей версией. Причины внесения изменений должны протоколироваться.
Л.5.1.2 Иногда нет необходимости в составлении производственного регламента (Master Formula) и технологических инструкций, но для всех производственных операций необходимы документально оформленные четкие и адекватные инструкции и протоколы. Протоколы особенно важны для подготовки окончательной версии документации при переходе к серийному производству.
Л.5.1.3 Протоколы производства серий лекарственных препаратов должны храниться, по крайней мере, в течение двух лет после завершения клинических испытаний или двух лет после прекращения производства, или в соответствии с требованиями существующего регламента.

Л.5.2 Заказ

Л.5.2.1 Заказ может включать в себя изготовление и/или упаковку некоторого числа единиц продукции и/или их отгрузку.
Л.5.2.2 Заказ предприятию-производителю продукции на лекарственные препараты для проведения клинических испытаний может выдавать только спонсор. Он должен составляться в письменном виде (хотя может передаваться электронным способом) и быть достаточно подробным во избежание разночтений.
Л.5.2.3 Заказ должен быть официально утвержден и быть логически связанным с досье на лекарственный препарат.

Л.5.3 Досье на лекарственный препарат

Л.5.3.1 Вся информация, необходимая для составления подробных письменных инструкций по изготовлению, упаковке, контролю качества, хранению и/или отгрузке, должна содержаться в досье на лекарственный препарат. Досье на лекарственный препарат должно постоянно обновляться, обеспечивая логическую связь с предыдущими версиями.

Л.5.4 Производственные регламенты и технологические инструкции

Л.5.4.1 В производственные регламенты и технологические инструкции могут вноситься изменения, вызванные накоплением новой информации, при этом необходимо оценивать любое возможное изменение стабильности и, прежде всего, влияния на биологическую стабильность различных серий готовой продукции.
Л.5.4.2 Все изменения должны вноситься в соответствии с письменными инструкциями, утверждаться ответственными лицами и четко протоколироваться.

Л.5.5 Инструкции по упаковке

Л.5.5.1 Упаковка и маркировка лекарственных препаратов, предназначенных для клинических испытаний, как правило, являются операциями более сложными с большей степенью опасности возникновения ошибок (которые трудно выявить), чем упаковка зарегистрированных лекарственных препаратов, когда используются готовые этикетки. В связи с этим необходимо уделять особое внимание контролю за маркировкой на этикетках их учету, контролю за чистотой упаковочной линии и независимому контролю, проводимому сотрудниками отдела контроля качества.
Л.5.5.2 Основой инструкции по упаковке, как правило, является заказ. В отличие от правил упаковки, принятых при серийном производстве зарегистрированных лекарственных препаратов, серия лекарственных препаратов, предназначенных для клинических испытаний, может быть разделена на различные упаковочные серии, которые упаковываются по отдельности в разное время.
Л.5.5.3 Количество единиц упаковываемой продукции должно быть определено до начала операций по упаковке с учетом количества единиц, необходимых для проведения контроля качества и сохраняемых контрольных образцов. После окончания упаковки и маркировки необходимо подвести баланс упаковочных материалов, нерасфасованной и готовой продукции.
Л.5.6 Инструкции по маркировке

Л.5.6.1 Этикетки должны содержать следующую информацию:
а) наименование спонсора;
б) дозированную лекарственную форму, способ введения, количество доз, а также название/шифр лекарственного препарата и активность/дозировку в случае открытого исследования;
в) номер серии и/или код, позволяющие идентифицировать содержимое и операцию по упаковке;
г) идентификационный (рандомизационный) номер испытуемого лица (при необходимости);
д) указания по применению;
е) надпись «Только для клинического исследования»;
ж) фамилию и инициалы исследователя (если они не включены в код испытания);
з) код клинического исследования, позволяющий идентифицировать место испытания (клиническую базу) и исследователя;
и) условия хранения;
к) срок использования в месяцах/годах (дата истечения срока годности, срок годности или дата переконтроля, при необходимости);
л) надпись «Хранить в недоступном для детей месте», за исключением случаев, когда лекарственный препарат предназначен исключительно для использования в условиях стационара.
Л.5.6.2 Внешняя упаковка может содержать дополнительно символы или пиктограммы, для пояснения некоторой информации, упомянутой выше, и требование «Возвратить пустую упаковку и неиспользованный лекарственный препарат».
Л.5.6.3 В соответствии с заказом может быть предоставлена (при необходимости) дополнительная информация, например предостережения и инструкция по применению.
Л.5.6.4 Копии каждого типа этикеток должны храниться в протоколе серии.
Л.5.6.5 На первичную упаковку должна быть нанесена информация, перечисленная в пункте Л.5.6.1, даже в том случае, если указанная информация полностью присутствует на вторичной упаковке.
Л.5.6.6 Если на вторичной упаковке указана вся информация, перечисленная в пункте Л.5.6.1, а первичная упаковка представляет собой маленькие блистеры или ампулы, на которых данная информация не умещается, то на них, по крайней мере, должна быть указана информация, перечисленная в подпунктах а), в), г) пункта Л.5.6.1, а также способ введения (для ампул).
Л.5.6.7 В случае продления срока годности, к исследуемому лекарственному препарату должна быть прикреплена дополнительная этикетка. На которой должен быть указан новый срок годности и повторен номер серии. Дополнительная этикетка может быть наклеена поверх старого срока годности, но в целях контроля качества, не должна закрывать оригинального номера серии. Операция по перемаркировке может проводиться в исследовательском центре (клинической базе) исследователем или фармацевтом, под контролем второго лица. Она проводится в соответствии с утвержденными инструкциями или в соответствии с условиями контракта (договора). Документированное свидетельство о прикреплении дополнительной этикетки должно быть включено в состав документации по проведению клинического исследования и в протокол серии.

Л.5.7 Протоколы производства и упаковки серии продукции

Л.5.7.1 Протоколы производства и упаковки серии продукции должны содержать подробную информацию, достаточную для прослеживания всей последовательности операций, а также все существенные замечания, дающие новую информацию о продукции и позволяющие улучшить
производственный процесс.

Л.6 Производство

Л.6.1 Исходные материалы

Л.6.1.1 Постоянство технологического процесса в значительной степени зависит от качества исходного сырья. Поэтому его химические и физические свойства должны быть четко определены, внесены в спецификации, и подлежать контролю. Спецификации на лекарственные вещества должны быть как можно более исчерпывающими и соответствовать современному уровню знаний. В ходе разработки лекарственного препарата спецификации на исходные вещества, как на лекарственные, так и на вспомогательные должны периодически пересматриваться и при необходимости актуализироваться.
Л.6.1.2 Для выявления причины и при необходимости выдаче разрешения на любое изменение в технологическом процессе, необходимо иметь подробную информацию о качестве лекарственных и вспомогательных веществ.



Л.6.2 Производственные операции

Л.6.2.1 На этапе разработки не всегда можно провести валидацию методик. Из-за этого трудно заранее установить многие критические технологические параметры и методы их внутрипроизводственного контроля. В этих случаях критические параметры выбираются по аналогии. Ключевой персонал должен уделять особое внимание составлению всех необходимых инструкций и их своевременному
обновлению на основе накопленного опыта.
Л.6.2.2 Расчет выхода продукции является одной из основных составляющих производственных операций. Необходимо постоянно проводить сравнение действительного и теоретического выхода и
исследовать причины любых существенных отклонений.
Л.6.2.3 Инактивация/удаление вирусов и/или других биологических примесей, при возможности должна проводиться в объеме не меньшем, чем это принято для зарегистрированных лекарственных препаратов. Инструкции по методике очистки должны быть четкими и должны разрабатываться с учетом недостаточности информации о токсичности лекарственного препарата, предназначенного для клинического исследования. В тех случаях, когда процессы (например, смешивание) не прошли валидацию, необходимо проводить дополнительные испытания контроля качества.

Л.7 Требования, предъявляемые к препарату сравнения

Л.7.1 В клинических исследованиях, когда исследуемый лекарственный препарат сравнивается с зарегистрированным препаратом, необходимо обеспечить целостность и качество препарата сравнения (лекарственной формы, упаковочных материалов, условий хранения и прочее). Если необходимо провести существенные изменения лекарственного препарата, объем информации о нем (например, по стабильности, сравнительной растворимости, биодоступности) должен быть достаточным для гарантии того, что эти изменения не окажут существенного влияния на его исходные качественные характеристики.
Л.7.2 Срок годности препарата сравнения, указанный на оригинальной упаковке, был определен для данной упаковки, и не может быть таким же для переупакованного препарата. Поэтому спонсор обязан, руководствуясь природой препарата, характеристикой упаковки и условиями, в которых будет храниться этот препарат, определить подходящий срок годности и указать его на этикетке. Новый срок годности не может быть более длительным, чем срок годности, указанный на оригинальной упаковке. В отсутствие данных о стабильности препарата или, если стабильность не может быть обеспечена в ходе проведения клинического испытания, новый срок годности не может превышать 25% времени между датой переупаковки и датой истечения прежнего срока годности, или шести месяцев от даты переупаковки препарата.

Л.8 Рандомизационный код

Л.8.1 Необходимо иметь инструкции, в которых четко описаны все операции (формирование, распределение, обращение и хранение) с любым рандомизационным кодом, используемым для упакованных лекарственных препаратов для клинических исследований.

Л.9 Слепой метод

Л.9.1 Необходимо разработать систему, позволяющую точную идентификацию «слепых» препаратов. Эта система, наряду с рандомизационным кодом и рандомизационным списком, должна позволять правильно идентифицировать лекарственный препарат, включая любую необходимую прослеживаемость к коду и номеру серии лекарственного препарата до операции по его слепому разделению.
Л.9.2 Необходимо сохранять образцы «слепых» лекарственных препаратов, предназначенных для проведения клинических исследований.

Л.10 Контроль качества

Л.10.1 Поскольку многие технологические процессы не могут быть стандартизованы и валидированы, возрастает роль проведения испытаний конечного продукта на соответствие требованиям спецификации.
Л.10.2 Контроль качества должен уделять особое внимание соответствию тем требованиям спецификации, которые имеют отношение к эффективности лекарственных препаратов, а именно:
- точности терапевтической или разовой дозы (гомогенности, однородности дозирования);
- высвобождению активных веществ (растворимости, времени растворения и тому подобное);
- оценке стабильности (при необходимости, в условиях ускоренного старения и стрессовых условиях), определение предварительных условий хранения и срока годности препарата.
При необходимости, контроль качества должен включать в себя подтверждение соответствия внешнего вида, запаха и вкуса «слепых» лекарственных препаратов.
Л.10.3 Ответственность за сохранность контрольных образцов каждой серии исследуемых лекарственных препаратов несет ответственность предприятие-производитель или импортер, который выпустил эту серию для использования в Республике Казахстан.
Л.10.4 Контрольные образцы должны храниться в первичной упаковке, используемой при испытании, или в упаковке, пригодной для хранения нерасфасованного лекарственного препарата. Образцы сохраняются не менее одного года после окончания срока годности или двух лет после окончания клинических исследований, в зависимости от того, что наступит позднее. В случае если образец хранится не в упаковке, используемой при клиническом исследовании, то для установления правильного срока годности должны быть доступны данные о стабильности при хранении в этой упаковке.

Л.11 Выдача разрешения на выпуск серии

Л.11.1 Выдача разрешения на выпуск лекарственного препарата может проводится в два этапа (до и после окончательной упаковки). В этом случае должны соблюдаться следующие требования:
- при проведении оценки нерасфасованной продукции должны быть рассмотрены все существенные факторы, включая условия производства, результаты внутрипроизводственного контроля, обзор производственной документации, а также соответствие спецификаций требованиям досье на лекарственный препарат и заказу;
- при проведении оценки готового лекарственного препарата помимо всех факторов, включенных в оценку нерасфасованной продукции, следует рассматривать условия, при которых проводится упаковка, результаты внутрипроизводственного контроля, обзор документации по упаковке и маркировке, а также соответствие спецификаций требованиям досье на лекарственный препарат и заказу.

Л.12 Свободное перемещение

Л.12.1 Поскольку выдача разрешений на выпуск лекарственных препаратов для клинических исследований («технический зеленый свет») осуществляется персоналом соответствующей квалификации, то при наличии документального свидетельства о проведении процедур контроля и
выпуска продукции, не требуется проведение анализов качества после отгрузки ее в другие государства, имеющие с Республикой Казахстан соответствующие соглашения.

Л.13 Контракт (договор) на производство и проведение анализов

Л.13.1 В контракте (договоре) необходимо четко оговаривать использование лекарственных препаратов для клинических исследований. Необходимо тесное взаимодействие между контрагентами.

Л.14 Рекламации

Л.14.1 Заключения по результатам любого расследования, проведенного в связи с рекламацией, следует совместно обсуждать спонсором и производителем лекарственного препарата, или лицами, ответственными за производство, и лицами, проводящими клиническое исследование, с целью оценки возможного влияния рекламации на само исследование и на разработку данного лекарственного препарата.

Л.15 Отзыв и возврат

Л.15.1 Действия по возврату лекарственных препаратов для клинических исследований (например, отзыв бракованного препарата, возврат после завершения испытания, возврат препаратов с истекшим сроком годности) должны проводится в соответствии с утвержденными инструкциями. Помимо лица, ответственного за отзыв, с инструкциями должны быть ознакомлены спонсор клинического исследования, исследователь и наблюдатель.

Л.16 Отгрузка. Возврат. Уничтожение.

Отгрузка, возврат и уничтожение неиспользованной продукции должны выполняться в соответствии с письменными инструкциями.

Л.16.1 Отгрузка

Л.16.1.1 Отгрузка лекарственных препаратов, предназначенных для клинических исследований, выполняется в соответствии с указаниями, изложенными спонсором в заказе на отгрузку.
Л.16.1.2 Лекарственный препарат направляется в адрес исследователя только после прохождения процедуры выпуска продукции, включающей в себя две стадии: выпуск продукции после контроля качества («технический зеленый свет») и разрешение на использование продукции, выдаваемое спонсором («подтверждающий зеленый свет»). Оба разрешения должны быть оформлены документально и сохранены.
Л.16.1.3 Упаковка должна обеспечивать сохранность и безопасность продукции при транспортировании и промежуточном хранении. Необходимо выявлять факты вскрытия и нарушения внешней упаковки при транспортировании.
Л.16.1.4 Спонсор должен обеспечивать отгрузку продукции надлежащего качества и доставку ее по нужному адресу.
Л.16.1.5 Необходимо хранить опись поставки, составленную производителем, особенно идентификации адресатов поставок.
Л.16.1.6 Перемещение исследуемых лекарственных препаратов из одного исследовательского центра (клинической базы) в другой
допускается только в исключительных случаях, и разрешается в случае исследования очень дорогих лекарственных препаратов, ограниченного количества лекарственного препарата, имеющегося в наличии для проведения клинического исследования или в чрезвычайных ситуациях. Такие перемещения должны регулироваться утвержденными инструкциями. Они должны быть разными в зависимости от первоначального места хранения препарата, предназначенного для перемещения (со склада, находящегося под контролем спонсора, или из аптеки исследовательского центра (клинической базы), или от исследователя). Если перемещаемый препарат хранился непосредственно у исследователя, а не в аптеке, прежде чем использовать этот препарат в другом исследовательском центре (клинической базе), необходимо предпринять необходимые меры предосторожности и контроля. Как правило, для подтверждения, что препарат все еще подходит для целевого использования и новой отгрузки, его следует возвратить спонсору для повторного проведения испытаний на соответствие этого препарата требованиям спецификации.

Л.16.2 Возврат

Л.16.2.1 Возврат лекарственных препаратов, предназначенных для клинических исследований, должен производиться на, условиях определенных спонсором и изложенных в письменных инструкциях,
утвержденных руководством.
Л.16.2.2 Возвращенная продукция должна быть четко промаркирована и храниться в специально предназначенных зонах. Необходимо вести и хранить протоколы инвентаризации возвращенной продукции.

Л.16.3 Уничтожение

Л.16.3.1 Спонсор несет ответственность за уничтожение неиспользованных лекарственных препаратов, предназначенных для проведения клинических исследований. Не допускается уничтожение продукции производителем без получения разрешения от спонсора.
Л.16.3.2 Протоколы уничтожения продукции должны быть составлены так, чтобы можно было проследить все операции. Эти протоколы должны храниться у спонсора.
Л.16.3.3 Если уничтожение продукции поручается предприятию-производителю, он должен предоставить спонсору сертификат или акт об уничтожении продукции. Эти документы должны содержать номера серий и реальное количество уничтоженной продукции.

Приложение М
(обязательное)

Дополнительное руководство по проведению валидации и квалификация

М.1 Общие положения

М.1.1 В настоящем приложении приводятся общие требования к проведению валидации и квалификации при производстве лекарственных средств.
М.1.2 С целью доказательства соответствия параметров критических процессов (оборудования), заданным требованиям, производители лекарственных средств должны проводить валидацию процессов и квалификацию оборудования, используемых при производстве лекарственных средств. Валидация и/или квалификация также проводится при существенных изменениях в помещениях, оборудовании и процессах, которые могут оказать влияние на качество продукции. Для определения области и объема работ при проведения валидации следует использовать подход, основанный на оценке рисков.

М.2 Планирование работ по валидации и квалификации

М.2.1 Все работы по валидации проводятся в плановом порядке. Следует четко определить и документально оформить все ключевые элементы в валидационном мастер-плане (далее по тексту - ВМП) или эквивалентном ему документе.
М.2.2 ВМП следует составлять как итоговый документ в лаконичной, точной и четкой форме.
М.2.3 В ВМП должны быть включены, по крайней мере, следующие данные:
 цель проведения валидации;
 организационная схема проведения валидации;
 перечень всех помещений, систем, оборудования и процессов, подлежащих валидации;
 формы ведения документации (протоколов и отчетов);
 этапы и график выполнения работ;
 контроль изменений;
 ссылки на существующие нормативные документы.
М.2.4 В случае выполнения больших проектов может потребоваться разработка отдельных ВМП.

М.3 Документация

М.2.5 Требования к проведению валидации и квалификации должны быть разработаны в утвержденной методике, в которой были бы изложены требования к критическим процессам (оборудованию) и критерии приемлемости.
М.2.6 В ходе проведения валидации и/или квалификации который содержит ссылки на инструкции и методики по проведению валидации и/или квалификации, полученные результы с объяснением любых отклонений и необходимыми выводами, включая рекомендации по внесению изменений с целью исправления недостатков. Любые изменения вносимые в инструкцию в ходе проведения валидации и/или квалификации следует документально оформлять с соответствующим обоснованием.
М.2.7 После удовлетворительного завершения валидации и/или квалификации, оформляется заключение о возможности перехода к следующему этапу валидации и/или квалификации.

М.4 Квалификация (qualification)

М.4.1 Квалификация проекта (Design qualification - DQ)

М.4.1.1 Первым этапом квалификации новых помещений, систем или оборудования может являться квалификация проекта.
М.4.1.2 Следует показать и документально оформить соответствие проекта требованиям настоящего стандарта.

М.4.2 Квалификация установленного оборудования (Installation qualification - IQ)

М.4.2.1 Квалификация установленного оборудования выполняется для новых или реконструированных помещений, систем и оборудования.
М.4.2.2 При квалификации установленного оборудования проверяются:
 соответствие монтажа оборудования, трубопроводов, систем обслуживания проекту и другой технической документации;
 наличие инструкций по эксплуатации и техническому обслуживанию;
 наличие документации по калибровке (поверке);
 соответствие материалов и оборудования установленным требованиям.
При проведении квалификации установленного оборудования могут выполняться и другие работы.

М.4.3 Квалификация функционирующего оборудования (Operational qualification - OQ)

М.4.3.1 Квалификация функционирующего оборудования выполняется после успешного завершения квалификации установленного оборудования.
М.4.3.2 При квалификации функционирующего оборудования выполняются:
 проверки и испытания, исходя из специфических особенностей процессов, систем и оборудования;
 испытания функционирования оборудования при рабочих параметрах равных верхним и нижним допустимым пределам, а при необходимости - и в условиях «наихудшего случая».
При проведении квалификации функционирующего оборудования могут выполняться и другие работы.
М.4.3.3 После завершения квалификации оборудования в функционирующем состоянии должны быть разработаны инструкции по эксплуатации, калибровке (поверке) и очистке оборудования, проведено обучение персонала и налажена система предупредительного технического обслуживания. После этого можно проводить официальную приемку помещений, систем и оборудования.

М.4.4 Квалификация в условиях эксплуатации (Performance qualification - PQ)
М.4.4.1 Квалификации в условиях эксплуатации выполняется после успешного завершения квалификации установленного оборудования и валидации функционирующего оборудования.
М.4.4.2 При квалификации в условиях эксплуатации выполняются:
 проверки (испытания) с использованием реальных материалов, аттестованных заменителей или имитаторов продукта, с учетом специфики процессов, помещений, систем и оборудования;
 проверки в условиях эксплуатации, когда рабочие параметры равны верхним и нижним допустимым пределам.
М.4.4.3 Несмотря на то, что квалификация в условиях эксплуатации рассматривается как отдельный вид деятельности, в некоторых случаях она может выполняться в сочетании с квалификацией функционирующего оборудования.

М.4.5. Валидация (квалификация) установленных (используемых) помещений, систем и оборудования

М.4.5.1 При проведении валидации (квалификации) используемых помещений, систем и оборудования необходимо получить данные, обосновывающие и подтверждающие соответствие рабочих критических параметров и пределов заданным требованиям. Помимо этого, следует документально оформить инструкции и протоколы по проведению калибровки, очистки, профилактическому и техническому обслуживанию, и обучения персонала.

М.5 Валидация процесса

М.5.1 Общие положения

М.5.1.1 Изложенные в настоящем разделе требования и принципы распространяются на производство готовых лекарственных средств. Они относятся к первоначальной валидации новых производственных процессов, последующей валидации измененных процессов и повторной валидации.
М.5.1.2 Как правило, валидация производственного процесса завершается до начала реализации продукции (перспективная валидация). В исключительных случаях, когда это невозможно, может оказаться
необходимым проведение валидации процесса в ходе производства (текущая валидация). Действующие в течение некоторого времени процессы также подлежат валидации (ретроспективная валидация).
М.5.1.3 Следует выполнить квалификацию помещений, оборудования, процессов и валидацию аналитических методов контроля. Персонал, выполняющий валидацию (квалификацию), должен пройти соответствующее обучение.
М.5.1.4 Следует периодически оценивать функционирование помещений, оборудования, систем и процессов с целью подтверждения их работы в соответствии с заданными требованиями.

М.5.2 Перспективная валидация

М.5.2.1 В состав работ по перспективной валидации включаются:
 краткое описание процесса;
 перечень критических стадий процесса, которые подлежат исследованию;
 перечень используемого оборудования, помещений, включая контрольное, измерительное и регистрирующее оборудование с указанием наличия документов по калибровке (поверке);
 спецификации на готовую продукцию;
 перечень используемых аналитических методов;
 предлагаемые виды внутрипроизводственного контроля и критерии приемлемости;
 дополнительные испытания и критерии приемлемости, выполнение валидации аналитических методов (при необходимости);
 план проведения отбора проб;
 методы регистрации и оценки результатов;
 обязанности и ответственность лиц причастных к валидации;
 предполагаемый график выполнения работ.
При проведении перспективной валидации могут выполняться и другие работы.
М.5.2.2 При выполнении этих работ (включая использование специфицированных материалов) может быть произведено несколько серий готовой продукции при обычных условиях. Теоретически число
производственных циклов и наблюдений должно быть достаточным, чтобы выявить тенденции изменения параметров и получить достоверные данные для оценки. Как правило, считается достаточным выполнить три последовательных производственных цикла (выпустить три серии) в пределах заданных параметров, чтобы выполнить валидацию процесса.
М.5.2.3 Размер серии при валидации должен быть таким же, как и при серийном выпуске продукции.
М.5.2.4 Если предполагается реализация или поставка серий, произведенных при валидации, то условия их изготовления, должны полностью соответствовать требованиям настоящего стандарта и регистрационного досье, включая успешное проведение валидации.

М.5.3 Текущая валидация

М.5.3.1 В исключительных случаях допускается не завершать выполнение программы валидации до начала серийного производства.
М.5.3.2 Решение о проведении текущей валидации должно быть обосновано, документально оформлено и утверждено имеющими на это право лицами.
М.5.3.3 К документации по проведении текущей валидации предъявляются те же требования, что и при проведении перспективной валидации.

М.5.4 Ретроспективная валидация

М.5.4.1 Ретроспективная валидация допускается только для хорошо отлаженных процессов и не приемлема, в случае если недавно были внесены изменения в состав продукции, технологический процесс или оборудование.
М.5.4.2 В таких случаях валидация должна основываться на предшествующих данных. При этом требуется разработка специальной инструкции и проведение анализа результатов данных предшествующей
эксплуатации с выводами и рекомендациями.
М.5.4.3 Исходными данными для проведения такой валидации являются протоколы производства и упаковки серий продукции, контрольные карты производства, журналы проведения технического обслуживания, данные об изменении в персонале, изучения потенциальных возможностей процесса,
данные о готовой продукции, включая карты тенденций, а также результаты изучения стабильности при хранении.
М.5.4.4 Серии продукции, отобранные для проведения ретроспективной валидации, должны представлять репрезентативную выборку для всех серий, изготовленных в течение рассматриваемого периода, включая
серии, которые были признаны неудачными (несоответствующими спецификациям) и должны быть достаточными по размеру, чтобы показать стабильность процесса. При проведении ретроспективной валидации процесса, для получения данных, достаточных в количестве и разнообразии, могут потребоваться дополнительные испытания архивных образцов продукции.
М.5.4.5 Для оценки стабильности процесса, при ретроспективной валидации, как правило, следует выполнить анализ данных по десяти - тридцати последовательно произведенным сериям. Может проверяться и меньшее число серий, при наличии соответствующего обоснования.

М.5.5 Валидация процессов очистки

М.5.5.1 Валидация процессов очистки выполняется с целью подтверждения эффективности методов очистки. При этом должны быть заданы допустимые пределы на остатки продукции, моющих средств и микробиологической контаминации. Эти пределы должны быть реально достижимыми и проверяемыми.
М.5.5.2 Для определения установленных пределов остатков продукции или контаминантов следует использовать валидированные аналитические методы, имеющие достаточную чувствительность.
М.5.5.3 Как правило, валидацию процессов очистки следует проводить только для поверхностей, соприкасающихся с продуктом. Следует также принимать во внимание детали оборудования, не вступающие в контакт с продуктом. Также следует валидировать длительность интервалов времени между окончанием процесса и очисткой, а также очисткой и началом следующего использованием. Следует определить методы очистки и интервалы времени между проведением очистки.
М.5.5.4 Для методов очистки близких видов продукции и процессов считается приемлемым выбрать репрезентативный ряд аналогичных материалов и процессов. В таких случаях можно провести одно
валидационное исследование с использованием метода «наихудший случай», при котором учтены все критические факторы.
М.5.5.5 Для валидации метода очистки достаточно, как правило, успешного проведения трех последовательных циклов очистки.
М.5.5.6 Метод «проверять, пока не будет чисто» не может рассматриваться в качестве замены валидации процесса очистки.
М.5.5.7 В качестве исключения при проведении валидации очистки вместо самих веществ можно использовать материалы, которые имитируют физико-химические свойства удаляемых веществ, если последние являются токсичными или опасными.

М.6 Контроль изменений

М.6.1 Следует иметь в доступном месте письменные инструкции с описанием действий, которые следует предпринять, если предполагается внести изменения в исходные материалы, компоненты продукта, технологическое оборудование, окружающую производственную среду (или площадку), метод производства или контроля или другие любые изменения, которые могут повлиять на качество продукта или воспроизводимость процесса.
М.6.2 Методы проведения контроля изменений должны предусматривать получение достаточно полных данных, чтобы убедиться, что в измененном процессе будет производиться продукт требуемого качества в соответствии с требованиями нормативной документации.
М.6.3 Все изменения, которые могут оказать влияние на качество продукции или воспроизводимость процесса, должны быть обоснованы, документально оформлены и утверждены. Следует оценить возможное влияние изменения в помещениях, системах или оборудовании на продукцию, включая проведение анализа рисков и определить необходимость и объем работ по повторной валидации (ревалидации).

М.7 Ревалидация (повторная валидация)

Следует проводить периодическую оценку помещений, систем, оборудования и процессов, включая процессы очистки, для подтверждения их соответствия заданным требованиям. Если существенные изменения отсутствуют, то вместо проведения ревалидации, достаточно составить
отчет, свидетельствующий, что помещения, системы, оборудование и процессы соответствуют предъявляемым требованиям.

Приложение H

Выпуск по параметрам

Н.1 Принципы

Н.1.1 Определение «выпуск по параметрам», используемое в данном приложении, основано на определении, предложенном Европейской организацией по качеству. Оно подразумевает выпуск продукции на основе данных о значениях параметров, полученных в ходе процесса производства, и данных о соответствии производственного процесса требованиям надлежащей производственной практики (GMP), которые гарантируют что выпускаемая продукция имеет требуемое качество.
Н.1.2 Выпуск по параметрам должен отвечать основным требованиям настоящего стандарта, соответствующим приложениям и требованиям настоящего приложения.

Н.2 Выпуск по параметрам

Н.2.1 Проведение полного комплекса проверок и контроля установленных параметров, проводимых в процессе производства, может обеспечить более высокую степень соответствия готовой продукции предъявляемым требованиям, чем проведение испытаний готового продукта.
Н.2.2 Контроль отдельных показателей готовой продукции может быть заменен контролем параметров технологического процесса при производстве продукции. Разрешение на выпуск по параметрам выдается пересматривается или изымается лицами, ответственными за оценку качества продукции, совместно с компетентными лицами, осуществляющими контроль качества лекарственных средств.

Н.3 Выпуск по параметрам для стерильной продукции

Н.3.1 В этом разделе рассматривается только та сторона выпуска по параметрам, которая касается рутинного выпуска готовой продукции без проведения испытания на стерильность. Отмена испытания на стерильность является обоснованной только при наличии данных валидации, доказывающих, что достигаются установленные, прошедшие валидацию, условия стерилизации.
Н.3.2 Испытание на стерильность, вследствие статистических ограничений метода, предоставляет возможность обнаружения только значительных нарушений системы обеспечения стерильности.
Н.3.3 Выпуск по параметрам может быть разрешен только в том случае, если данные, полученные в процессе стерилизации серии продукции гарантируют, что разработанный и валидированный для обеспечения стерильности продукции процесс соответствует предъявляемым требованиям.
Н.3.4 В настоящее время, выпуск по параметрам может быть разрешен только для препаратов, проходящих стерилизацию на завершающей стадии в их окончательной первичной упаковке.
Н.3.5 Для выпуска по параметрам могут рассматриваться методы стерилизации (пар, сухой жар и ионизирующее излучение), соответствующие требованиями действующей фармакопеи.
Н.3.6 Выпуск по параметрам не применяется при производстве новых лекарственных препаратов, так как период времени, в течение которого получены удовлетворительные результаты испытания на стерильность, будет одной из составляющих критериев приемлемости. В отдельных случаях, когда данные испытания на стерильность, уже имеющиеся для других препаратов, могут рассматриваться, как имеющие силу для нового препарата, в который внесены только незначительные изменения с точки зрения обеспечения стерильности.
Н.3.7 Следует провести анализ рисков системы обеспечения стерильности, обратив особое внимание на оценку случаев выпуска нестерильной продукции.
Н.3.8 Предыдущий опыт работы производителя должен свидетельствовать о соответствии его производства требованиям настоящего стандарта.
Н.3.9 При оценке соответствия производства требованиям настоящего стандарта следует учитывать выявленные случаи нарушения стерильности продукции, результаты испытаний на стерильность данного препарата, а также результаты испытания на стерильность препаратов, стерилизуемых таким же или аналогичным способом.
Н.3.10 Рабочий участок производства и стерилизации, как правило, должны обслуживать квалифицированный инженер, имеющий опыт работы по обеспечению стерильности, и квалифицированный микробиолог.
Н.3.11 Разработка и первоначальная валидация конкретного препарата должны гарантировать, что при соблюдении всех условий целостность и качество системы стерилизации продукции будет сохранена.
Н.3.12 К рассмотрению изменений должны привлекаться лица, ответственные за обеспечение стерильности, что должно быть учтено в системе контроля изменений.
Н.3.13 Следует организовать систему контроля микробиологической контаминации препарата до проведения его стерилизации.
Н.3.14 Следует исключить возможность перепутывания между продукцией, прошедшей стерилизацию и непростерилизованной продукцией, что может быть обеспечено путем физического разделения продукции или с использованием электронных систем, прошедших валидацию.
Н.3.15 Протоколы стерилизации должны проверяться на соответствие требованиям спецификации с использованием, по крайней мере, двух независимых систем. Такой контроль может осуществляться с использованием двух сотрудников или с использованием, прошедшей валидацию компьютерной системы плюс сотрудник.
Н.3.16 Перед выпуском каждой производственной серии препарата следует дополнительно подтвердить, что:
- выполнены все плановые работы по обслуживанию и проведены все рутинные проверки используемого стерилизатора;
- все ремонтные работы и модификации стерилизатора утверждены инженером по обеспечению стерильности и микробиологом;
- все оборудование прошло калибровку;
- срок действия валидации стерилизатора для данной загрузки обрабатываемой продукции не истек.
Н.3.17 В том случае, если получено разрешение на выпуск по параметрам, решения о выпуске или отбраковке производственной серии должны основываться на утвержденных требованиях спецификации. При несоответствии простерилизованной продукции требованиям спецификации выпуск продукции не допускается даже при условии успешного проведения испытания на стерильность.

Приложение П
(обязательное)

Досье производственного участка

П.1 Общие положения

П.1.1 Досье производственного участка - документ, подготовленный производителем и содержащий специальную и фактическую информацию о соблюдении требований надлежащей производственной практики при производстве и/или контроле лекарственных средств на данном участке, а также о любых тесно взаимосвязанных работах в примыкающих и соседних зданиях.
П.1.2 В случае если на данном участке осуществляется только часть операций по производству и контролю лекарственных средств, то досье производственного участка должно описывать только их (например, упаковку, проведение испытаний, хранение и тому подобное).
П.1.3 Досье производственного участка составляет часть отчета инспектора о проведенной инспекции на соответствие требованиям надлежащей производственной практики.
П.1.4 Досье производственного участка должно быть кратким, насколько это возможно, и его объем не должен превышать 25-30 страниц формата А4. Все листы должны быть пронумерованы; каждый лист должен иметь номер редакции и срок действия.
П.1.5 Каждая часть досье должна начинаться с нового листа, чтобы ее можно было актуализировать и заменять соответствующие листы.
П.1.6 По возможности, вместо описания следует использовать простые планы, рисунки, схемы, которые должны быть размещены на листе формата А4. Объем описательной части должен быть ограничен. Если требуется более подробная информация, то она должна быть дана инспектором в соответствующей части его отчета.
П.1.7 Досье производственного участка должно иметь:
 общую информацию;
 краткую информацию о предприятии-производителе (включая название и адрес), отношение к другим участками особенно любая информация, относящаяся к пониманию производственных операций;
 информацию по производству лекарственных средств, зарегистрированных в установленном законодательством порядке;
 информация о любой другой производственной деятельности, осуществляемой на данной технологической линии (участке) (далее по тексту участок);
 название и точный адрес участка, включая телефон, факс и номера телефонов, работающих круглосуточно;
 виды продукции, производимой на данном участке (включая информацию о любых особо токсичных или опасных веществах, используемых в работе, со ссылкой на способ их производства);
 использование специально предназначенных технических средств или на основании принципа проведения кампаний;
 краткое описание участка (размер, расположение, непосредственно окружающая его среда и другая производственная деятельность на участке).
 количество сотрудников, занятых в производстве, контроле качества, хранении и распределении (дистрибуции);
 использование посторонней научной, аналитической или другой технической помощи, относящейся к производству и анализу;
 краткое описание системы управления качеством предприятия-производителя или фирмы, ответственной за производство.

П.2 Персонал

П.2.1 Информация о персонале должна включать:
 организационную схему, в которой перечислены мероприятия по обеспечению качества, включая изготовление и контроль качества;
 квалификацию, опыт и обязанности руководящего персонала;
 описание, в общих чертах, мероприятий по основному обучению и обучению на местах, по ведению протоколов;
 требования к здоровью персонала, занятого в производстве;
 гигиенические требования к персоналу, в частности, к одежде.

П.3 Помещения и оборудование

П.3.1 Информация о помещениях должна включать:
 простой план или описание производственных зон с указанием масштаба (архитектурные и инженерные чертежи не требуются);
 тип конструкции и отделки;
 краткое описание вентиляционных систем;
 специальные зоны для работы с высокотоксичными, опасными и сенсибилизирующими веществами;
 классификация комнат для производства стерильных препаратов;
 краткое описание систем водоснабжения (желательно приложить схематические чертежи) включая санитарную обработку;
 техническое обслуживание (описание программ планируемого профилактического обслуживания и системы его протоколирования).
П.3.2 Более подробное описание должно быть дано для критических зон с потенциальным риском контаминации с потоком воздуха, в данном случае желательно приложить схематические чертеж систем.
П.3.3 Информация об оборудовании должна включать:
 краткое описание основного технологического оборудования и оборудования контрольных лабораторий (перечень оборудования не требуется);
 техническое обслуживание (описание программ планируемого профилактического обслуживания) включая систему протоколирования;
 квалификация и калибровка, включая систему протоколирования.

П.4 Санитария

П.4.1 Информация о проведенных мероприятиях по санитарии должна включать наличие письменных спецификаций и методик по очистке производственных зон и оборудования.

П.5 Документация

П.5.1 Информация о документации должна содержать:
 мероприятия по подготовке, пересмотру и распределению необходимой для производства документации.
 описание документации, относящейся к качеству препарата, которая больше нигде не упоминается (например, микробиологический контроль воздуха и воды).

П.6 Технологический процесс

П.6.1 Информация о технологическом процессе должна содержать:
 краткое описание технологических процессов с приложением по возможности технологических схем, таблиц, в которых указаны важные параметры (см. раздел «Виды производимой продукции» данного приложения);
 мероприятия по работе с исходным сырьем, упаковочными материалами, нерасфасованной и готовой продукцией, включая отбор проб, карантин, выдачу разрешения на выпуск и хранение;
 мероприятия по работе с забракованным сырьем или продукцией;
 краткое описание общей политики относительно валидации процессов.

П.7 Контроль качества

П.7.1 Информация о контроле качества должна содержать:
 описание системы контроля качества и деятельности отдела контроля качества. Методики по выдаче разрешения на выпуск готовой продукции;
 производство и анализ по контракту (договору);
 описание способа оценки исполнителя на соответствие требованиям надлежащей производственной практики.

П.8 Дистрибуция, рекламации и отзыв продукции

П.8.1 Информация по дистрибуции, рекламации и отзыву продукции должна содержать:
 мероприятия по распределению (дистрибуции) и систему протоколирования;
 мероприятия по работе с рекламациями и отзыву продукции.

П.9 Самоинспекция

П.9.1 Информация по самоинспекции должна включать краткое описание процедуры проведения самоинспекции.

Приложение Р
(обязательное)

Подтверждение соответствия серии продукции с целью ее выпуска, выполняемое Уполномоченным лицом

Р.1 Область применения

Р.1.1 Настоящее приложение устанавливает порядок подтверждения соответствия лекарственных средств, выполняемое Уполномоченным лицом, и требования к посерийному выпуску серий лекарственных средств на реализацию.
Р.1.2 Настоящее приложение специально рассматривает случаи, когда производство серии продукции или проведение анализов разделено на несколько этапов, выполняемых в разных местах или различными производителями, а также когда серия промежуточной или нерасфасованной готовой продукции разделяется на две и более серий готовой продукции.
Р.1.3 Настоящее приложение распространяется и на лекарственные средства, предназначенные для клинических испытаний, производство которых имеет свои особенности (приложение Л).
Р.1.4 Настоящее приложение, не охватывает все возможные случаи подтверждения соответствия и не относится к выпуску продукции, находящейся под государственным контролем, а также продукции, выпуск которой регламентируется специальными требованиями, такой как препараты крови или иммунные препараты.
Р.1.5 Основные требования к выпуску серии продукции приводятся в лицензии на производство и регистрационном досье. Ни одно из положений настоящего приложения не может использоваться, если оно выходит за рамки установленных требований.

Р.2 Принципы

Р.2.1 Каждая серия готовой продукции должна получить от Уполномоченного лица подтверждение соответствия установленным требованиям до выпуска в реализацию (продажу и поставку) на внутреннем рынке или на экспорт.
Р.2.2 Целью контроля за выпуском серии продукции в реализацию является:
- обеспечение гарантии того, что производство и контроль серии продукции соответствуют требованиям лицензии на производство, регистрационного досье и настоящего стандарта или правилам надлежащей производственной практики третьей страны, признанным эквивалентными настоящему стандарту до выпуска в реализацию;
- обеспечение гарантии того, что Уполномоченное лицо, которое выдало разрешение на реализацию серии, и соответствующие протоколы могут быть быстро определены (найдены) в случае рекламации или отзыва продукции.

Р.3 Введение

Р.3.1 Производство серии лекарственных средств, включая контроль качества, разделяется на этапы, которые могут выполняться в различных местах и различными производителями. Каждая стадия должна выполняться согласно соответствующей лицензии на производство, требованиям настоящего стандарта и действующему законодательству Республики Казахстан, что должно быть принято во внимание Уполномоченным лицом.
Р.3.2 На практике, как правило, одно Уполномоченное лицо не может знать в деталях каждый этап производства. Уполномоченное лицо, которое подтверждает соответствие серии готовой продукции, по отдельным вопросам может опираться на заключения других лиц. В таких случаях Уполномоченное лицо должно быть заранее уверено в надежности этих заключений, исходя из личного опыта или по рекомендации других Уполномоченных лиц внутри системы качества, которое данное Уполномоченное лицо приняло.
Р.3.3 При выполнении отдельных этапов производства третьей стороной аналогичные требования к производству и проведению испытаний предъявляются и к этому участнику производства. В этом случае производство лекарственных средств также должно осуществляться в соответствии с лицензией на производство и требованиям регистрационного досье. Производитель должен иметь лицензию на право осуществления своей деятельности в соответствии с законодательством своей страны, и выполнять требования настоящего стандарта или стандарта, признанного эквивалентным ему.

Р.4 Общие положения

Р.4.1 Различные этапы производства, импортирования, контроля и хранения одной и той же серии продукции могут выполняться в разных местах. Все эти места и производственные площадки должны иметь одну или раздельные лицензии на производство и осуществлять деятельность под контролем, по крайней мере, одного Уполномоченного лица, подтверждающего соответствие этой серии установленным требованиям до ее выпуска в реализацию.
Р.4.2 Различные серии продукции могут производиться или импортироваться и реализовываться в различных странах, имеющих с Республикой Казахстан соглашение о взаимном признании условий производства и реализации [6]. В этом случае держатель лицензии на производство, имеющий право на выпуск продукции в реализацию, должен иметь в своем распоряжении точное указание адреса площадки, на которой была выпущена конкретная серия продукции, и информацию об Уполномоченном лице, ответственном за выдачу разрешения на выпуск этой серии.
Р.4.3 Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям, перед выдачей разрешения на реализацию может основывать свое решение на личном знании всех используемых в производстве помещений и процессов, опыте участвовавшего в производстве персонала и применяемой системы качества. Оно может также опираться на подтверждении со стороны одного или более Уполномоченных лиц соответствия промежуточных этапов производства установленным требованиям. Заключение со стороны других Уполномоченных лиц должно быть оформлено документально и должно четко обозначать вопросы, которые подтверждает этот документ.
Р.4.4 Упомянутое выше соглашение требуется в том случае, когда Уполномоченное лицо хочет положиться на подтверждение со стороны другого Уполномоченного лица. Это соглашение не должно противоречить положениям настоящего стандарта. Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие серии готовой продукции, должно гарантировать соблюдение договоренностей и требований к процедурам, определенным в указанном документе. Форма документа определяется сторонами (например, в виде инструкции в рамках организации или договора между различными организациями).
Р.4.5 Это соглашение должно включать обязательство со стороны поставщика нерасфасованного или промежуточного продукта об извещении получателя(ей) продукции обо всех отклонениях, результатах, выходящих за рамки спецификаций, несоответствии требованиям правил надлежащей практики производства, исследованиях, рекламациях или других событиях, которые должно принимать во внимание Уполномоченное лицо, ответственное за подтверждение соответствия серии готовой продукции установленным требованиям.
Р.4.6 При использовании систем с компьютерным управлением и контролем для документального оформления подтверждения соответствия и разрешения на выпуск серии продукции следует руководствоваться правилами, приведенными в приложении И настоящего стандарта.
Р.4.7 При наличии подтверждения соответствия серии готовой продукции Уполномоченным лицом не требуется повторения этой процедуры в странах, имеющих с Республикой Казахстан соглашение о взаимном признании результатов подобной процедуры [6].
Р.4.8 Вне зависимости от конкретных мероприятий по подтверждению соответствия и выпуску продукции, всегда должна существовать процедура выявления и быстрого отзыва всей продукции, которая может представлять опасность для потребителей.

Р.5 Проведение испытаний и выпуск в реализацию серии продукции, произведенной внутри стран, имеющих с Республикой Казахстан соглашение о взаимном признании

Р.5.1 Производство находится на одной лицензированной площадке

Р.5.1.1 Если все стадии производства и контроля выполняются в пределах одной площадки, выполнение отдельных проверок может быть делегировано другим лицам, но Уполномоченное лицо, подтверждающее серии готовой продукции, несет персональную ответственность за достоверность результатов проверки в рамках установленной системы качества и может принимать во внимание заключения о соответствии установленным требованиям промежуточных этапов со стороны других Уполномоченных лиц на площадке, ответственных за эти стадии.

Р.5.2 Различные стадии производства выполняются на различных площадках в пределах одного предприятия

Р.5.2.1 Если различные этапы производства серии выполняются на различных площадках в пределах одного предприятия, то Уполномоченное лицо должно отвечать за каждую стадию производства. Подтверждение соответствия серии готовой продукции должно выполняться Уполномоченным лицом производителя, которое несет персональную ответственность за все стадии, или принимает во внимание заключения о предшествующих стадиях, сделанные Уполномоченными лицами, ответственными за эти стадии.


Р.5.3 Промежуточные стадии производства выполняются другим предприятием

Р.5.3.1 Одна или более промежуточных стадий производства и контроля могут выполняться другим предприятием. Уполномоченное лицо заказчика может принимать во внимание заключение Уполномоченного лица исполнителя о соответствующей стадии, но оно несет ответственность за гарантирование того, что эта работа выполняется в соответствии с договором. Подтверждение соответствия серии готовой продукции установленным требованиям должно быть выполнено Уполномоченным лицом производителя, ответственным за выпуск серии продукции на рынок.
Р.5.3.2 Из серии нерасфасованной продукции в различных местах производится несколько серий готовой продукции, которые выпускаются на рынок на основании одной лицензии на производство лекарственных средств.
Р.5.3.3 Уполномоченное лицо держателя лицензии на производство и реализацию продукции, выпускающее серию нерасфасованной продукции, может подтверждать соответствие всей серии готовой продукции до выпуска ее в реализацию. В этом случае Уполномоченное лицо либо берет на себя персональную ответственность за все стадии производства, или принимает во внимание гарантии качества продукции, полученные от других Уполномоченных лиц с мест выпуска готовой продукции.
Р.5.3.4 Возможно подтверждение соответствия каждой серии готовой продукции до момента выпуска ее в реализацию Уполномоченным лицом производителя, который выполнил последнюю производственную операцию, предшествующую выпуску серии готовой продукции. В этом случае оно берет на себя персональную ответственность за все стадии производства или принимает во внимание гарантию качества серии, полученную от Уполномоченного лица с места выпуска серии нерасфасованной продукции.
Р.5.3.5 Во всех случаях производства готовой продукции на различных местах на основании одной лицензии на производство продукции должно быть одно лицо, как правило, Уполномоченное лицо производителя серии нерасфасованной продукции, которое несет полную ответственность за выпуск всех серий готовой продукции, полученных из одной серии нерасфасованной продукции. Это лицо должно знать о любых проблемах, связанных с качеством любой серии готовой продукции и должно координировать любые необходимые действия, связанные с проблемой, относящейся к серии нерасфасованной продукции.
Р.5.3.6 Номера серий нерасфасованной продукции и готовой продукции не обязательно должны быть одинаковыми, но должна быть документированная связь между этими двумя номерами так, чтобы можно было проследить связь между ними.
Р.5.3.7 Из серии нерасфасованной продукции в различных местах производится несколько серий готовой продукции, которые выпускаются на рынок на основании разных лицензии на производство лекарственных средств.
Р.5.3.8 Уполномоченное лицо производителя готовой продукции, подтверждающее соответствие серии готовой продукции установленным требованиям, может взять на себя персональную ответственность за все стадии производства или положиться на заключение, полученное от Уполномоченного лица производителя нерасфасованной продукции.
Р.5.3.9 Любая проблема с качеством любой серии готовой продукции, которая могла проистекать из серии нерасфасованной продукции, должна быть сообщена Уполномоченному лицу, ответственному за подтверждение качества серии нерасфасованной продукции. После этого Уполномоченное лицо должно предпринять все необходимые действия в отношении всех серий готовой продукции, произведенных из данной серии нерасфасованной продукции. Порядок действий в этом случае должен быть предусмотрен соответствующей инструкцией.
Р.5.3.10 Серия готовой продукции поставляется и реализуется на рынке держателем лицензии на производство в соответствии со своей собственной лицензией на реализацию продукции. Это происходит, например, когда предприятие, поставляющее препарат-генерик, закупает готовые лекарственные препараты, соответствие которых не было подтверждено на основании лицензии производителя, и выпускает их на основании своей собственной лицензии на производство и реализацию лекарственных средств.
В этой ситуации Уполномоченное лицо предприятия, закупающего продукцию, не имеющую документальных результатов подтверждения соответствия, должно подтвердить соответствие установленным требованиям этой серии готовой продукции до момента ее реализации. При этом Уполномоченное лицо принимает на себя персональную ответственность за все стадии производства или может принимать во внимание подтверждение качества серии продукции Уполномоченного лица предприятия-поставщика.
Р.5.3.11 Лаборатория контроля качества и производство действуют на основании различных лицензий на производство.
Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие готовой продукции установленным требованиям, может принять на себя персональную ответственность за проведение испытаний лекарственных средств подобной лабораторией или может основываться на подтверждении необходимого качества проведения испытаний и результатов, полученных от другого Уполномоченного лица. При отсутствии такого подтверждения, Уполномоченное лицо должно знать работу данной лаборатории и методик, применяемых в ней для подтверждения соответствия качества данной готовой продукции.

Р.6 Обязанности Уполномоченного лица

Р.6.1 Перед осуществлением процедуры подтверждения соответствия серии готовой продукции до момента ее выпуска на рынок Уполномоченное лицо, занимающееся этим, должно гарантировать, что были удовлетворены, по крайней мере, следующие требования:
- серия готовой продукции и процесс ее производства соответствуют лицензионным условиям и регистрационному досье;
- производство серии проводилось в соответствии с требованиями настоящего стандарта или, в случае серии, импортируемой из третьей страны, в соответствии с правилами производства лекарственных средств, по крайней мере, эквивалентными требованиям настоящего стандарта;
- основные процессы производства и методы испытаний аттестованы (валидированы) с учетом фактических условий производства и протоколов на серию продукции;
- любые отклонения или запланированные изменения в технологическом процессе или контроле качества были утверждены ответственными лицами. Любые отклонения от лицензионных условий на производство лекарственных средств и регистрационного досье были согласованы с соответствующим компетентным органом;
- проведены все необходимые проверки и испытания, включая проведение любых дополнительных отборов проб, инспекций, испытаний и проверок, вызванных отклонениями в технологическом процессе или плановыми изменениями;
- оформлена и подписана ответственными лицами вся необходимая документация по производственному процессу и контролю качества;
- проведены аудиты в соответствии с требованиями системы обеспечения качества;
- приняты во внимание все другие факторы, которые, по мнению Уполномоченного, лица являются существенными для качества данной серии продукции.
Р.6.2 Уполномоченное лицо может иметь дополнительные обязанности в соответствии с законодательством Республики Казахстан или должностными инструкциями.
Р.6.3 Уполномоченное лицо, подтверждающее соответствие промежуточной стадии производства должен руководствоваться требованиями пункта Р.4.3 настоящего приложения, и имеет в отношении данной стадии производства такие же обязанности, как и Уполномоченное лицо, выпускающее серию готовой продукции (если другое не указано в документации).
Р.6.4 Уполномоченное лицо должно поддерживать свои квалификацию на требуемом уровне с учетом изменений в системе управления качеством.
Р.6.5 Если Уполномоченное лицо привлекается к подтверждению соответствия серии продукции, которую он знает недостаточно (например, при освоении нового вида продукции или при переходе на другое предприятие), это Уполномоченное лицо должно приобрести необходимую квалификацию, при этом может потребоваться его повторная аттестация.

Приложение
(справочное)
Библиография


 

[1] Правила производства лекарственных средств 

Правила производства лекарственных средств  (GMP) Европейского Союза (GMP ЕС) 4 пересмотренное издание 2002 год

[2] Надлежащая производственная практика фармацевтических препаратов

Надлежащая производственная практика фармацевтических препаратов ВОЗ (официальный перевод на русский язык Good manufacturing practices for pharmaceutical products (Who Technical Report Series, №823, Проект для составления национальных руководств стран СНГ «Надлежащая производственная практика фармацевтических препаратов» (подготовленный Н.А. Ляпуновым, Е.П. Безуглой, С.В.Суром, В.А. Загория, А.П. Мешковским на основании Good manufacturing practices for pharmaceutical products (WHO Technical Report Series, №823)

[3] Директива 2001/83/ЕС

Директива 2001/83/ЕС «Правила руководства по GMP о независимом контроле качества и Уполномоченном лице»

[4] Закон Республики Казахстан

Закон Республики Казахстан от 13.01.01 г. №522-II «О лекарственных  средствах»

[5] Закон Республики Казахстан

Закон Республики Казахстан от 09.11.04 г. №603-II «О техническом регулировании»

 

[6] Закон Республики Казахстан

Закон Республики Казахстан от 11.07.1997г.  «О языках в Республике Казахстан»

[7] Закон Республики Казахстан

Закон Республики Казахстан от 04.06.03 г. №430 «О системе здравоохранения»

[8] Закон Республики Казахстан

Закон Республики Казахстан от 07.07.06 г. №170 «Об охране здоровья граждан»

[9] Постановление Правительства Республики Казахстан

Постановление Правительства Республики Казахстан от 20 апреля 2005 года № 367 «Об обязательном подтверждении соответствия продукции в Республике Казахстан»

[10] Приказ МЗ РК

Приказ МЗ РК «Об утверждении правил проведения от 20.10.03 г. № 766 «Об утверждении правил проведения обязательных медицинских осмотров  декретированных групп населения»

[11] Приказ МинЗОиС

 

Приказ МинЗОиС № 238 от 10.05.1999 г. «Инструкция по хранению различных групп лекарственных средств и изделий медицинского назначения в аптечных организациях, фармацевтических предприятиях и лечебно-профилактических учреждениях» и «Инструкция о порядке хранения и обращения с лекарственными средствами, обладающими огнеопасными и взрывоопасными свойствами в аптечных организациях и фармацевтических предприятиях»

[12] Санитарные Правила

 

Санитарные Правила по устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев) №8.01.004.97

[13] Государственная Фармакопея

Государственная Фармакопея СССР ХI издания «правила приемки лекарственного растительного сырья и методы отбора проб для анализа стр. 267, том II

[14] Закон Республики Казахстан

 

Закон Республики Казахстан от 7 июня 2000 года № 53-II «Об обеспечении единства измерений»

[15] Приказ Министерства здравоохранения Республики Казахстан от 23.03.2005г. №129

Приказ Министерства здравоохранения Республики Казахстан от 23.03.2005г. №129 «Об утверждении инструкции по согласованию технологических регламентов производства лекарственных средств , ведению их учета и систематизации

УДК 615.012/.014.004.14:001.32 МКС 11.220.01

Ключевые слова: лекарственные средства, производство, контроль качества персонал, помещения, оборудование, документация, серия продукции, валидация, стерилизация

Система Orphus ßíäåêñ öèòèðîâàíèÿ